Badania farmakogenetyczne znajdują zastosowanie w wielu dziedzinach medycyny. W kardiologii testy farmakogenetyczne pomagają m.in. w doborze rodzaju leków przeciwpłytkowych i przeciwzakrzepowych oraz ich dawki.
Zatem farmakogenetyka zapewnia możliwość zastosowania spersonalizowanej terapii, uwzględniając profil genetyczny danej osoby. Może to pomóc zmaksymalizować skuteczność leczenia i zminimalizować ryzyko działań niepożądanych.
Spis treści:
- Leki przeciwzakrzepowe: jak działają, jakie mogą być działania niepożądane
- Jakie jest znaczenie farmakogenetyki w leczeniu przeciwpłytkowym i przeciwzakrzepowym?
- Farmakogenetyka a klopidogrel
- Farmakogenetyka a warfaryna
- Zastosowanie badań farmakogenetycznych w praktyce
Leki przeciwzakrzepowe: jak działają, jakie mogą być działania niepożądane
Leki przeciwzakrzepowe, tzw. antykoagulanty, to jedna z najczęściej stosowanych w kardiologii grup leków. Należą do nich m.in.:
- leki przeciwpłytkowe, które hamują agregację (zlepianie się) płytek krwi, np. klopidogrel i kwas acetylosalicylowy,
- antagoniści witaminy K, np. acenokumarol i warfaryna.
Stosowanie terapii przeciwpłytkowej jest ważną częścią zapobiegania zawałom serca i udarom mózgu – groźnych powikłań miażdżycy. Są również stosowane jako profilaktyka zakrzepicy w stentach u osób leczonych kardiologicznie.
Pomimo wielkich korzyści, jakie odnoszą pacjenci stosujący te leki, mają one swoje wady, ponieważ mogą wywoływać nadmierne krwawienia. Dlatego niezwykle istotne są:
- dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta,
- monitorowanie efektu terapeutycznego, który jest zależny zarówno od czynników środowiskowych, jak i genetycznych.
Odpowiedź na terapię przeciwpłytkową i/lub przeciwzakrzepową może być związana z polimorfizmem genów kodujących enzymy, biorące udział w metabolizmie tej grupy leków.
Jakie jest znaczenie farmakogenetyki w leczeniu przeciwpłytkowym i przeciwzakrzepowym?
Farmakogenetyka jest dziedziną nauki, która łączy farmakologię z genetykę. Umożliwia ocenę odpowiedzi organizmu pacjenta na leczenie farmakologiczne w zależności od jego predyspozycji genetycznych.
Badania farmakogenetyczne pomagają w wyborze odpowiedniego leku oraz jego dawki, aby:
- zoptymalizować efekt leczenia,
- zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
W kardiologii farmakogenetyka ma zastosowanie, m.in. w optymalizacji terapii przeciwpłytkowej i przeciwzakrzepowej. W tym obszarze medycyny znaczenie mają polimorfizmy dwóch genów:
- CYP2C19,
- VKORC1.
Zmiany genetyczne w genach CYP2C19 i VKORC1 mogą wpływać na aktywność kodowanych przez nie enzymów, a tym samym na skuteczność leków przez nie metabolizowanych.
Szacuje się, że od 18 do 47% populacji na świecie jest nosicielem co najmniej jednego wariantu genu CYP2C19, który skutkuje zmniejszoną aktywnością kodowanego przez niego enzymu. Osoby, u których dany gen jest nieaktywny, nazywane są wolno metabolizującymi (ang. poor metabolizer, PM). Z kolei osoby cechujące się zmniejszoną aktywnością odpowiedniego genu nazywane są pośrednimi metabolizerami (ang. intermediate metabolizer, IM).
CYP2C19 jest głównym enzymem biorącym udział w przekształcaniu klopidogrelu w substancję czynną. W praktyce oznacza, to, że u słabych metabolizatorów CYP2C19, obserwowany jest brak lub niewystarczające hamowanie agregacji płytek krwi, co może mieć poważne konsekwencje dla osoby stosującej klopidogrel.
Nie tylko warianty CYP2C19 mogą wpływać na skuteczność leczenia. Polimorfizmy w genie VKORC1 wpływają na działanie leków przeciwzakrzepowych, w tym popularnej warfaryny. Osoby posiadające określone warianty VKORC1 mogą wymagać niższych dawek tego leku podczas terapii przeciwzakrzepowej.
Farmakogenetyka a klopidogrel
Klopidogrel jest lekiem przeciwpłytkowym, stosowanym w celu zapobiegania patologicznym agregacjom płytek krwi, które mogą prowadzić, m.in. do:
- zawału serca,
- udaru mózgu,
- zakrzepicy naczyń obwodowych.
Klopidogrel, podobnie jak kodeina, jest prolekiem, czyli sam nie wykazuje aktywności farmakologicznej i musi być aktywowany w organizmie. Osoby z określonymi wariantami CYP2C19 mają zmniejszoną zdolność do przekształcania klopidogrelu w aktywną formę, co sprawia, że lek staje się mniej skuteczny w zapobieganiu zakrzepom. Dlatego też FDA (amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) zaleca wykonanie badań farmakogenetycznych pod kątem wariantów CYP2C19 przed rozpoczęciem terapii klopidogrelem, a w razie potrzeby stosowanie alternatywnych leków, takich jak prasugrel lub tikagrelor.
Również wytyczne CPIC (Konsorcjum ds. Wdrożenia Farmakogenetyki Klinicznej, ang. Clinical Pharmacogenetic Implementation Consortium) zalecają wybór alternatywnego leku przeciwpłytkowego dla osób będących wolnymi lub pośrednimi metabolizerami.
Dzięki testom farmakogenetycznym można dostosować optymalną dawkę klopigrelu lub zastosować alternatywną farmakoterapię w celu osiągnięcia celu terapeutycznego, jakim jest zmniejszenie ryzyka zawału serca lub udaru mózgu.
>> Przeczytaj także: Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa – przyczyny, objawy, diagnostyka
Farmakogenetyka a warfaryna
Farmakogenetyka ma zastosowanie w optymalizacji terapii antykoagulacyjnej inaczej nazywanej przeciwzakrzepowej. Warfaryna jest lekiem zmniejszającym krzepliwość krwi, należącym do grupy antagonitów witaminy K, nazywanych też doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.
Cechuje się wąskim oknem terapeutycznym (stosunek dawki leku powodującej objawy zatrucia do dawki skutecznej leczniczo), dlatego też wymaga:
- ciągłego monitorowania,
- ewentualnej modyfikacji stosowanej dawki.
Wnafaryna działa antykoagulacyjnie poprzez blokowania enzymu reduktazy epoksydowej witaminy K (VKORC1, ang. vitamin K oxide reductase).
Gen VKORC1 charakteryzują trzy genotypy (A/A, A/B, B/B) o znacznej zmienności populacyjnej. W zależności od posiadanego wariantu genetycznego u danej osoby, może być wskazana mała, pośrednia lub duża dawka warfaryny.
Wykonanie badań farmakogenetycznych, pozwala na ocenę profilu genetycznego pacjenta, umożliwiając optymalne dobranie dawek tego leku, co jest kluczowe dla zapobiegania zarówno zakrzepom, jak i krwawieniom. W 2005 roku FDA zaleciła, aby na etykiecie opakowań leków zawierających wanfarynę umieścić informację o konieczności wykonania testów genetycznych.
Zastosowanie badań farmakogenetycznych w praktyce
Farmakogenetyka jest szczególnie istotna w przypadku klopidogrelu, jak i wanfaryny – leków stosowanych w leczeniu przeciwpłytkowym i przeciwzakrzepowym.
Badania farmakogenetyczne należy wykonać:
- przed rozpoczęciem terapii przeciwpłytkowej lub przeciwzakrzepowej,
- u osób z predyspozycją do silnych krwawień,
- w przypadku nieskuteczności terapii przeciwpłytkowej lub przeciwzakrzepowej – w celu wyjaśniania przyczyny i ewentualnej modyfikacji dawki leku lub zmiany na inny farmaceutyk.
Warto podkreślić, że testy farmakogenetyczne w kontekście zastosowania leczenia klopidogrelem lub wanfaryną wg FDA mają istotne znaczenie terapeutyczne.
Ważne, by pamiętać, że u osób wolno i średnio metabolizujących niewłaściwie dobrana dawka leku, może zwiększać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, a nawet zagrażać życiu osoby leczonej.
W panelu farmakogenetycznym w ALAB laboratoria analizowany jest zarówno klopidogrel, jak i wanfaryna oraz dwa inne leki przeciwzakrzepowe w jednym badaniu (patrz: tabela). Badanie wykonuje się raz na całe życie.
| Lek przeciwpłytkowy/ przeciwzakrzepowy | Normalne ryzyko | Używaj z rozwagą | Wysokie ryzyko |
| Klopidogrel | Należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania leku na ulotce | Unikać standardowej dawki (75 mg/dobę). Podwoić dawkę (150 mg/dobę) lub wybrać alternatywną terapię (np. prasugrel, tikagrelor lub inhibitor P2Y12), jeśli nie ma przeciwwskazań | Unikać klopidogrelu. Wybierz alternatywną terapię (np. prasugrel, tikagrelor), jeśli nie ma przeciwwskazań |
| Acenokumarol | Należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania leku na ulotce | Należy stosować 50% standardowej dawki początkowej i częściej sprawdzać INR | Należy stosować 50% standardowej dawki początkowej i częściej sprawdzać INR |
| Fenprokumon | Należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania leku na ulotce | Należy stosować 50% standardowej dawki początkowej i częściej sprawdzać INR. W przypadku pacjentów w wieku poniżej 75 lat dawkę początkową i dawkę podtrzymującą można obliczyć za pomocą algorytmu opisanego w EU-PACT | Należy stosować 50% standardowej dawki początkowej i częściej sprawdzać INR. W przypadku pacjentów w wieku poniżej 75 lat dawkę początkową i dawkę podtrzymującą można obliczyć za pomocą algorytmu opisanego w EU-PACT |
| Warfaryna | Należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania leku na ulotce | Obliczyć dawkę za pomocą algorytmu dawkowania warfaryny (np.www.warfarindosing.org) | Obliczyć dawkę za pomocą algorytmu dawkowania warfaryny (np.www.warfarindosing.org) |
Piśmiennictwo
- Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. i in., Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events, N Engl J Med., 2009, 360(4), 363-375.
- Shin J., Clinical pharmacogenomics of warfarin and clopidogrel, J Pharm Pract, 2012, 25(4), 428-38.
- Ingelman-Sundberg M. i PirmohamedM., Precision medicine in cardiovascular therapeutics: Evaluating the role of pharmacogenetic analysis prior to drug treatment, J Intern Med., 2024, 295(5), 583-598.
- Kasprzak J.D., Dąbrowski R., Barylski M. i in., Doustne antykoagulanty nowej generacji — aspekty praktyczne Stanowisko Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, Folia Cardiologica, 2016, 11, 5, 377–393.
