Leczenie tym samym lekiem przeciwnowotworowym, w tej samej dawce różnych pacjentów może powodować różne efekty. Wiele czynników, takich jak m.in. wiek, płeć, aktywność fizyczna, sposób żywienia czy palenie tytoniu wpływa na działanie przyjmowanych farmaceutyków. Jednak kluczowe dla stworzenia bezpiecznej i skutecznej farmakoterapii onkologicznej jest poznanie indywidualnych różnic w genotypie pacjenta.
Spis treści:
- Znaczenie farmakogenetyki w onkologii
- Zastosowanie badań farmakogenetycznych w onkologii
- Leki onkologiczne w farmakogenetyce
- Kiedy należy wykonać badania farmakogenetyczne w onkologii?
- Farmakogenetyka w onkologii – podsumowanie
Znaczenie farmakogenetyki w onkologii
W farmakoterapii onkologicznej niezwykle ważne jest odpowiednie dobranie leku oraz jego dawki, co poprawia skuteczność terapii oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia krótko- i długoterminowych działań niepożądanych.
Badania farmakogenetyczne umożliwiają identyfikowanie genów i ich polimorfizmów, istotnych pod kątem metabolizmu substancji leczniczych. Dzięki temu lekarz może podjąć trafną decyzję dotyczącą zastosowanego leczenia u danego pacjenta, które zazwyczaj długo trwa. Uniknięcie podawania nieskutecznego leku oszczędza cenny czas i pieniądze, a także zapobiega narażeniu pacjenta na groźne działania toksyczne.
Dodatkową zaletą testów farmakogenetycznych jest to, że wystarczy przeprowadzić je tylko raz w ciągu życia (chyba że zaistnieje konieczność włączenia do analizy innej substancji czynnej, która wcześniej nie została wzięta pod uwagę).
>> Warto przeczytać też: Farmakogenetyka – wsparcie w indywidualnym podejściu do leczenia
Zastosowanie badań farmakogenetycznych w onkologii
W leczeniu chorób nowotworowych stosuje się substancje czynne, które mogą toksycznie wpływać na zdrowe tkanki organizmu. Lekami chemioterapeutycznymi o szerokim działaniu często stosowanymi w onkologii są fluorouracyl i kapecytabina. Są one metabolizowane przez enzym dihydrogenazę dihydropirymidyny (DPD). Nawet u 10-40% pacjentów występują warianty w genie DPYD, które prowadzą do zmniejszonej aktywności enzymu DPD i tym samym do wystąpienia toksycznych działań. Ostre efekty toksyczne wiążą się głównie z uszkodzeniem intensywnie dzielących się tkanek, takich jak, np. szpik kostny czy tkanki nabłonkowe.
W konsekwencji może dochodzić do obniżenia odporności i skłonności do krwawień. Reakcje toksyczne mogą przejawiać się zarówno w postaci łagodnej, jak i zagrażającej życiu i należą do nich m.in.:
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe – wymioty, utrata łaknienia, dolegliwości w nadbrzuszu, zaburzenia wchłaniania oraz biegunka,
- utrata włosów,
- uszkodzenie wątroby — zwłóknienie, marskość wątroby,
- zwiększone ryzyko zakażeń,
- hiperurykemia (nadmiar kwasu moczowego we krwi).
Aby osiągnąć możliwie najlepszy efekt leczenia, dąży się do indywidualnego doboru ścieżki terapeutycznej, która przynosi największe korzyści, bez wystąpienia silnych reakcji niepożądanych. Dzięki badaniom farmakogenetycznym możliwe jest wdrożenie spersonalizowanej terapii. W zależności od profilu genetycznego danej osoby można dobrać optymalną dawkę leku lub też zastosować alternatywny farmaceutyk.
Ponadto, pacjenci onkologiczni często przyjmują inne leki z powodu choroby, takie jak, np. leki przeciwdepresyjne, leki przeciwbólowe czy inhibitory pompy protonowej. Badania farmakogenetyczne mogą dostarczyć cennych informacji na temat potencjalnych interakcji między lekami i skuteczności ich stosowania.
>> Przeczytaj także: Najczęstsze nowotwory u kobiet i mężczyzn
Leki onkologiczne w farmakogenetyce
Poza wcześniej wymienionymi lekami cytostatycznymi szeroko stosowanymi w leczeniu różnych nowotworów, w tym szczególnie raka jelita grubego, a także raka żołądka czy trzustki (fluorouracyl i kapecytabina), powszechnie w onkologii stosuje się merkaptopurunę i tioguaninę w leczeniu białaczki, a także tomoksyfen w terapii raka piersi.
Badania farmakogenetyczne mają udokumentowane istotne znaczenie kliniczne w stosunku do wszystkich wymienionych substancji leczniczych w terapii onkologicznej. Przykładowo, skuteczność tamoksyfenu zależy od jego odpowiedniego przekształcenia w organizmie w aktywny hormon – endoksyfen – przy udziale enzymu CYP2D6. Dopiero w tej aktywnej formie tamoksyfen może hamować wzrost hormonozależnych nowotworów. Pacjenci z wariantami genu CYP2D6, który wiążą się ze zmniejszoną aktywnością enzymu, mają niższe stężenie endoksyfenu i tym samym zwiększone ryzyko niepowodzenia leczenia i nawrotu choroby.
>> Może Cię zainteresować także nasz artykuł: Objawy raka trzustki. Przyczyny, diagnostyka, leczenie nowotworu
Kiedy należy wykonać badania farmakogenetyczne w onkologii?
Badania farmakologiczne u pacjentów onkologicznych należy wykonywać:
- przed rozpoczęciem terapii w celu oceny ryzyka wystąpienia niepożądanych działań oraz skuteczności leczenia, dzięki czemu można celniej dopasować metody leczenia.
- w trakcie farmakoterapii, jeśli pacjent nie reaguje na leczenie w sposób oczekiwany i/lub doświadcza nawrotu choroby. Analiza profilu genetycznego może pomóc zidentyfikować przyczynę tej sytuacji i umożliwić podjęcie decyzji o zmianie dawkowania lub zastosowaniu alternatywnej terapii.
W panelu farmakogenetycznym dostępnym w ALAB laboratoria analizie podlega 5 wspomnianych i powszechnie stosowanych w leczeniu nowotworów substancji czynnych (Zobacz tabelę).
>> Sprawdź zakres pakietu badań w ALAB laboratoria:
| Leki przeciwnowotworowe | Normalne ryzyko | Używaj z rozwagą | Wysokie ryzyko |
| Fluorouracyl | Należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania leku na ulotce | Zmniejszenie dawki początkowej o 50%, a następnie zwiększanie dawki na podstawie toksyczności lub TDM | Należy unikać fluorouracylu. Jeśli unikanie fluorouracylu nie jest możliwe, należy określić aktywność enzymu DPD i odpowiednio dostosować dawkę początkową |
| Kapecytabina | Należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania leku na ulotce | Zmniejszenie dawki początkowej o 50%, a następnie miareczkowanie dawki na podstawie toksyczności lub TDM | Należy unikać kapecytabiny. Jeśli alternatywne środki nie są uważane za odpowiednią opcję terapeutyczną, kapecytabina powinna być podawana w znacznie zmniejszonej dawce (<25% dawki początkowej) z wczesnym TDM (najwcześniejszy możliwy punkt czasowy) w celu natychmiastowego przerwania leczenia, jeśli poziom leku jest zbyt wysoki. |
| Merkaptopuryna | Należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania leku na ulotce. | Wybór alternatywnego leku. Jeśli merkaptopuryna jest uzasadniona, zaleca się badanie fenotypowania TPMT. Dostosować dawkowanie zgodnie z fenotypem. | Wybór alternatywnego leku. Jeśli merkaptopuryna jest uzasadniona, zaleca się badanie fenotypowania TPMT. Dostosować dawkowanie zgodnie z fenotypem. |
| Tioguanina | Należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania leku na ulotce. | Rozpocząć od 50-80% standardowej dawki i dostosować dawki tioguaniny w oparciu o stopień mielosupresji i wytyczne dotyczące konkretnej choroby. Po każdym dostosowaniu dawki należy odczekać 2-4 tygodnie do osiągnięcia stanu stabilizacji. | Wybrać lek alternatywny. Rozpocząć od 6-10% dawek standardowych (zmniejszona dawka dobowa i dawka trzy razy w tygodniu zamiast codziennie) i dostosować dawki tioguaniny w oparciu o stopień mielosupresji i wytyczne dotyczące konkretnej choroby. Po każdym dostosowaniu dawki należy odczekać 4-6 tygodni do osiągnięcia stanu stabilizacji. |
| Tamoksyfen | Należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania leku na ulotce. | Rozpocząć leczenie od zalecanego standardowego dawkowania (tamoksyfen 20 mg/dobę). Unikać umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP2D6. | Wybrać alternatywną terapię lub jeśli stosowanie inhibitora aromatazy jest przeciwwskazane, należy zmierzyć stężenie endoksyfenu i w razie potrzeby zwiększyć dawkę o współczynnik 1,5-2. Unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, takimi jak paroksetyna i fluoksetyna. |
Farmakogenetyka w onkologii – podsumowanie
Skuteczność leczenia onkologicznego jest bardzo zindywidualizowana. Chociaż wiele czynników wpływa na reakcję organizmu na leki, kluczowe znaczenie dla optymalizacji farmakoterapii ma poznanie genotypu pacjenta.
Farmakogenetyka umożliwia identyfikację polimorfizmów genów wpływających na metabolizm leków, co pozwala na precyzyjny dobór farmaceutyków i ich dawek. Dzięki temu można zwiększyć skuteczność terapii i zminimalizować ryzyko działań niepożądanych.
Badania farmakogenetyczne są zalecane przed rozpoczęciem terapii onkologicznej, jak i w trakcie jej trwania, jeśli zaistnieją groźne reakcje toksyczne lub brak skuteczności leczenia.
Zastosowanie farmakogenetyki w leczeniu przeciwnowotworowym jest kluczowe dla zwiększenia bezpieczeństwa i efektywności leczenia onkologicznego, prowadząc do bardziej precyzyjnej i zindywidualizowanej opieki nad pacjentem.
Piśmiennictwo
- Huszno J. i Nowara E. Farmakokinetyka i farmakogenetyka w systemowym leczeniu chorych na raka piersi. Onkol Prak Klin, 2010, 6, 4, 159–170,
- Goetz M.P., Sangkuhl K. i Guchelaar H.J. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy. Clin Pharmacol Ther , 2018, 103(5), 770-777,
- Saladores P., Mürdter T. i Eccles D. Tamoxifen metabolism predicts drug concentrations and outcome in premenopausal patients with early breast cancer, Pharmacogenomics J, 2015, 15(1), 84-94,
- Henricks L.M., Lunenburg C.T.C i de Man F.M. DYPD genotype-guided dose individualization of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol, 2018, 19, 1459-1467,
- Lau D.K., Fong C., Arouri F. i in. Impact of pharmacogenomic DPYD variant guided dosing on toxicity in patients receiving fluoropyrimidines for gastrointestinal cancers in a high-volume tertiary centre. BMC Cancer, 2023, 23(1), 380.
