Leki na cukrzycę nowej generacji. Czym są inkretyny?

Inkretyny rewolucjonizują podejście do leczenia cukrzycy. Artykuł przybliża, czym są hormony inkretynowe, czym jest efekt inkretynowy, jak inkretyny działają w cukrzycy i czy wykazują działania pozatrzustkowe.

Spis treści

1. Inkretyny – czym są? Mechanizm działania inkretyn
2. Hormony inkretynowe – wydzielanie
3. Funkcje hormonów inkretynowych
   • Wpływ na apetyt
   • Wpływ na masę ciała
4. Leki na cukrzycę nowej generacji
5. Leki inkretynowe

Inkretyny – czym są? Mechanizm działania inkretyn

Hormony inkretynowe, zwane też inkretynami, to hormony produkowane przez komórki błony śluzowej jelit. Mechanizm ich działania polega na tym, iż po spożyciu pokarmu pobudzają trzustkę (komórki β trzust­ki) do uwalniania insuliny, dzięki czemu obniża się poziom cukru we krwi. Ponadto blo­ku­ją wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu, ha­mu­ją opróż­nia­nie żo­łąd­ka i ogra­ni­cza­ją łak­nienie oraz po­bie­ra­nie po­kar­mu.

Głównymi hormonami inkretynowymi są:

• glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1)
• glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP, ang. glu­co­se­-de­pen­dent in­su­li­no­tro­pic pep­ti­de).

GLP-1 i GIP są hormonami, które działają w sposób współzależny i wzmacniają wzajemnie swoje efekty. 

U zdro­wych osób uwal­nia­nie GLP­-1 w od­po­wie­dzi na po­si­łek na­stę­pu­je bar­dzo szyb­ko (po­ni­żej 10 mi­nut) i jest sko­re­lo­wa­ne z wy­dzie­la­niem in­su­li­ny do ukła­du krą­że­nia wrot­ne­go. U osób cho­ru­ją­cych na cu­krzy­cę ty­pu 2, lub wy­ka­zu­ją­cych nie­pra­wi­dło­wą to­le­ran­cję glu­ko­zy, od­po­wiedź ta jest nie­pra­wi­dło­wa i pro­wa­dzi do ob­ni­że­nia po­po­sił­ko­we­go stę­że­nia GLP­-1 oraz zmniejszonego wydzielania insuliny po jedzeniu.

Efekt działania tych hormonów na metabolizm glukozy – tzw. efekt inkretynowy – jest kluczowy w regulacji gospodarki węglowodanowej u osób zdrowych, odpowiada za ok. 50-70% insulinowej re­ak­cji na po­si­łek.

Hormony inkretynowe – wydzielanie

Oba hor­mo­ny inkretynowe (inkretyny) są wy­twa­rza­ne i wy­dzie­la­ne w je­li­cie cien­kim. Stę­że­nie GLP­-1 i GIP wzra­sta gwał­tow­nie pod­czas po­sił­ku. Ich okres półtrwania jest bardzo krótki, nie przekracza 2 minut, dlatego są bardzo szybko usuwane z krążenia, w czym uczestniczy enzym dipeptydylopeptydazę IV (DPP-4). Tkanką docelową obydwu hormonów jest trzustka, jednak ich receptory można znaleźć również poza nią.

• Receptory GIP: znajdują się przede wszystkim na komórkach beta trzustki, ale także w tkance tłuszczowej i ośrodkowym układzie nerwowym.
• Receptory GLP-1: są obecne na komórkach alfa i beta wysp trzustkowych, w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, sercu, płucach, przewodzie pokarmowym oraz nerkach.

Insulinotropowe działanie GLP-1 jest zależne od poziomu glukozy – wymaga stężeń glukozy przekraczających 90 mg/dl (5 mmol/l), aby nasilić wydzielanie insuliny i zahamować wydzielanie glukagonu. Ważne jest, iż organizm zachowuje pełną zdolność do uwalniania glukagonu w odpowiedzi na hipoglikemię, nawet w obecności GLP-1.

Enzym dipeptydylopeptydaza IV (DPP-4) rozkłada GLP-1 do amidu GLP-1, co całkowicie inaktywuje jego aktywność w stosunku do stymulacji wydzielania insuliny. Jednak wspomniany amid GLP-1 mo­że mieć ko­rzyst­ne dzia­ła­nie kar­dio­lo­gicz­ne, w któ­rym po­śred­ni­czą me­cha­ni­zmy nie­zwią­za­ne z re­cep­to­rem GLP­-1.

Funkcje hormonów inkretynowych

Kluczowe znaczenie inkretyn to ich działania insulinotropowe, czyli udział w kontroli glikemii, nie jest to jednak jedyny wpływ na funkcje organizmu.

Wpływ na apetyt

GLP-1 odgrywa kluczową rolę w regulacji apetytu i sytości. Jego działanie obejmuje:

• zmniejszenie łaknienia – ogranicza chęć do jedzenia,
• zwiększenie uczucia sytości – przedłuża czas, w którym pacjent czuje się najedzony,
• spowolnienie opróżniania żołądka – dzięki temu pokarm dłużej pozostaje w żołądku, co dodatkowo wzmacnia uczucie sytości.

W przeciwieństwie do GLP-1, GIP nie wydaje się mieć istotnego wpływu na odczuwanie głodu i sytości.

Wpływ na masę ciała

GLP-1 ma również korzystny wpływ na metabolizm tłuszczów – efekt inkretynowy u osób otyłych jest zmniejszony, nawet jeśli nie występują zaburzenia tolerancji glukozy. Badania wskazują, że podawanie agonistów receptora GLP-1 (GLP-1RA) może zmniejszać grubość białej tkanki tłuszczowej, a także redukować zawartość niebezpiecznej tkanki tłuszczowej trzewnej. Istnieją także obserwacje sugerujące jego wpływ na „brązowienie” białej tkanki tłuszczowej, co mogłoby zwiększać wydatek energetyczny organizmu, choć potrzebne są dalsze badania w tym zakresie.

Rola GIP w kontekście masy ciała jest nadal badana. Wyniki z modeli zwierzęcych sugerują, że myszy pozbawione receptora GIP (GIPR) nie rozwijają otyłości, nawet przy diecie wysokotłuszczowej, co wskazuje na związek GIP z gromadzeniem tkanki tłuszczowej.

>>> Przeczytaj też: Otyłość i jej zapobieganie – profilaktyka otyłości pierwotnej i wtórnej

Leki na cukrzycę nowej generacji

Hormony inkretynowe (GIP i GLP-1) odgrywają ważną rolę w kontoli glikemii, w cukrzycy typu 2 poprzez przeciwdziałanie na:

• zmniejszony lub całkowicie wyłączony efekt inkretynowy, który jest jednym z czynników patofizjologicznych tego procesu,
• pogorszenie poposiłkowej kontroli glikemii w wyniku, która wpływa na progresję i rozwój choroby.

Potencjał terapeutyczny GLP-1 został z powodzeniem wykorzystany w opracowaniu agonistów receptora GLP-1. Efektem tych badań było opracowanie leków hipoglikemizujących opartych na:

• selektywnych agonistach receptorów GLP-1 – substancjach wybiórczo stymulujących tylko receptory GLP-1, należy do nich semaglutyd. Ich działanie polega na naśladowaniu działania naturalnego GLP-1,
• koagonistach – substancjach stymulujących zarówno receptory GLP-1 jak GIP, należy do nich tirzepatyd. Wykazują jeszcze skuteczniejsze działanie w redukcji poziomu HbA1c (wskaźnika długoterminowej kontroli cukrzycy) oraz masy ciała w porównaniu do selektywnych agonistów GLP-1.

>>> Przeczytaj też: Nadwaga a otyłość – czym się różnią? Klasyfikacja, leczenie i konsekwencje otyłości

Leki inkretynowe

Leki inkretynowe zarejestrowane w leczeniu cukrzycy dzielą się na:

• GLP-1RA – analogi receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) – zwiększają kontrolę gkliemii oraz zmniejszają masę ciała,
• inhibitory DPP-4 – kontrolują glikemię, nie mają wpływu na masę ciała.

Do grupy leków GLP-1 należą:

• semaglutyd – obecny w preparacie Ozempic – podawany raz w tygodniu, w postaci iniekcji, zarejestrowany w leczeniu cukrzycy typu 2, oraz w leku Rybelsus (dostępny w postaci tabletek). Semaglutyd jako substancja aktywna może być również stosowany w leczeniu otyłości,
• liraglutyd – obecny w preparacie Saxenda – podawany raz w tygodniu w postaci iniekcji, zarejestrowany w leczeniu otyłości,
• liksysenatyd – obecny w preparacie Suliqua, który zawiera również insulinę, podawany we wstrzyknięciach,
• duaglutyd,
• eksenatyd.

Inhibitory DPP-4 to:

• sitagliptina,
• saksagliptyna,
• linagliptyna,
• alogliptyna,
• wildagliptyna.

Podsumowanie

Wiedza o hormonach inkretynowych oraz wykorzystanie ich potencjału terapeutycznego zrewolucjonizowało leczenie cukrzycy. Niestety efekt w postaci obniżania masy ciała, spowodował, iż leki GLP-1 są nadużywane, co może prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych. Długoterminowe konsekwencje niekontrolowanego stosowania tych preparatów nie są jeszcze w pełni poznane.

>>> Przeczytaj też: Otyłość brzuszna (trzewna) u kobiet i mężczyzn – przyczyny, objawy, diagnostyka i leczenie

Piśmiennictwo

1. Michałowska J., Bogdański P., Rola hormonów i leków inkretynowych w terapii otyłości i wybranych zaburzeń, Forum Zaburzeń Metabolicznych 2021, vol. 12, no 2, 61–69
2. M.A. Nauck, T.D. Müller: Incretin hormones and type 2 diabetes, Diabetologia  2023,66.(Review)