Hiperbilirubinemia - Zespół Gilberta - badanie liczby powtórzeń (TA)n w promotorze genu UGT1A1

Hiperbilirubinemia - Zespół Gilberta - badanie liczby powtórzeń (TA)n w promotorze genu UGT1A1 – więcej informacji

Badanie genetyczne liczby powtórzeń (TA)n w promotorze genu UGT1A1 ma na celu identyfikację specyficznej mutacji w genie UGT1A1, która jest odpowiedzialna za rozwój zespołu Gilberta. Gen UGT1A1 koduje enzym UDP-glukuronylotransferazę 1A1, kluczowy w procesie sprzęgania bilirubiny z kwasem glukuronowym w wątrobie. Ten proces jest niezbędny do przekształcenia bilirubiny niesprzężonej (toksycznej) w formę sprzężoną (rozpuszczalną w wodzie), która może być następnie wydalona z organizmu.

W zespole Gilberta dochodzi do polimorfizmu w regionie promotorowym genu UGT1A1, polegającego na zwiększonej liczbie powtórzeń dinukleotydu TA (zazwyczaj 7 zamiast typowych 6 powtórzeń). Ta zmiana genetyczna prowadzi do obniżenia aktywności enzymu UGT1A1 nawet o 30% w porównaniu do osób zdrowych. Skutkiem jest upośledzenie koniugacji bilirubiny, co prowadzi do gromadzenia się jej niesprzężonej formy we krwi – czyli hiperbilirubinemii.

Objawy zespołu Gilberta są zazwyczaj łagodne i niespecyficzne, takie jak przewlekłe zmęczenie, bóle w nadbrzuszu, czy nietolerancja pokarmów bogatotłuszczowych. Mogą one nasilać się w sytuacjach stresu, głodzenia, nadmiernego wysiłku fizycznego, spożywania alkoholu, infekcji lub podczas menstruacji, prowadząc nawet do pojawienia się żółtaczki. Badanie genetyczne dostarcza ostatecznego potwierdzenia przyczyny podwyższonego poziomu bilirubiny, umożliwiając prawidłową diagnozę i zarządzanie stanem pacjenta.

Hiperbilirubinemia - Zespół Gilberta - badanie liczby powtórzeń (TA)n w promotorze genu UGT1A1 – kto i kiedy powinien wykonać badanie?

Badanie genetyczne w kierunku zespołu Gilberta jest zalecane w kilku kluczowych sytuacjach:

• W przypadku wystąpienia niewyjaśnionej hiperbilirubinemii: Szczególnie gdy podwyższony jest poziom bilirubiny niesprzężonej, a inne badania laboratoryjne (np. próby wątrobowe ALT, AST, GGTP, ALP, morfologia krwi) są w normie, a badania obrazowe (np. USG jamy brzusznej) nie wykazują innych przyczyn żółtaczki.
• Po wystąpieniu objawów sugerujących zespół Gilberta: Takich jak nawracające zażółcenie skóry i białkówek, przewlekłe zmęczenie, bóle brzucha, nietolerancja tłustych pokarmów, zwłaszcza gdy objawy te pojawiają się po wysiłku, stresie, głodzeniu, spożyciu alkoholu lub podczas infekcji.
• Przed rozpoczęciem terapii lekami metabolizowanymi przez UGT1A1: Enzym UGT1A1 bierze udział w metabolizmie wielu leków, np. irynotekanu (stosowanego w chemioterapii) czy niektórych leków przeciwko wirusowi HIV. Znajomość genotypu UGT1A1 pozwala na personalizację dawkowania i unikanie potencjalnych powikłań lekowych.
• W przypadku dziedzicznych przypadków w rodzinie: Gdy w rodzinie występowały przypadki zespołu Gilberta, badanie pozwala na potwierdzenie lub wykluczenie nosicielstwa mutacji.

Rozpoznanie zespołu Gilberta często następuje przypadkowo, podczas rutynowych badań profilaktycznych, jednak potwierdzenie genetyczne jest kluczowe dla właściwej opieki.

Hiperbilirubinemia - Zespół Gilberta - badanie liczby powtórzeń (TA)n w promotorze genu UGT1A1 – normy

W przypadku badania genetycznego liczby powtórzeń (TA)n w promotorze genu UGT1A1, pojęcie "normy" odnosi się do konkretnego genotypu, a nie wartości liczbowej w sensie stężenia. Wynik badania określa liczbę powtórzeń dinukleotydu TA w promotorze genu UGT1A1.

Typowe genotypy i ich interpretacja:

• (TA)6/(TA)6: Osoba posiada dwie kopie "standardowego" allelu genu UGT1A1. Jest to najczęściej spotykany genotyp, uznawany za "normę", co oznacza prawidłową aktywność enzymu UGT1A1 i brak predyspozycji do zespołu Gilberta.
• (TA)6/(TA)7: Osoba posiada jedną kopię standardowego allelu i jedną kopię allelu z siedmioma powtórzeniami TA. Ten genotyp (heterozygotyczny) jest często związany z nieznacznie obniżoną aktywnością enzymu. U niektórych osób z tym genotypem mogą występować łagodne objawy zespołu Gilberta, jednak często przebiega on bezobjawowo.
• (TA)7/(TA)7: Osoba posiada dwie kopie allelu z siedmioma powtórzeniami TA (homozygotyczny). Jest to najczęstszy genotyp związany z zespołem Gilberta. Osoby z tym genotypem mają znacznie obniżoną aktywność enzymu UGT1A1 (o około 30%) i są najbardziej predysponowane do występowania objawów hiperbilirubinemii oraz zespołu Gilberta.
• Inne warianty: Rzadziej występują warianty z inną liczbą powtórzeń, np. (TA)5, (TA)8. Zazwyczaj (TA)8 jest związany z jeszcze większym obniżeniem aktywności enzymu niż (TA)7.

Wartości te nie zmieniają się w ciągu życia, ponieważ są zakodowane w materiale genetycznym. Konsultacja wyniku ze specjalistą z zakresu genetyki klinicznej jest zawsze zalecana w celu pełnego zrozumienia implikacji genotypu.

Hiperbilirubinemia - Zespół Gilberta - badanie liczby powtórzeń (TA)n w promotorze genu UGT1A1 – możliwe przyczyny odchyleń od normy

W kontekście badania genetycznego (TA)n w genie UGT1A1, "odchylenie od normy" oznacza wykrycie genotypu innego niż (TA)6/(TA)6, czyli zazwyczaj obecność allelu z podwyższoną liczbą powtórzeń TA, najczęściej (TA)7 lub (TA)8.

Główne przyczyny "odchyleń od normy" (czyli obecności zmienionego genotypu):

• Wrodzona mutacja genetyczna: Zespół Gilberta jest zaburzeniem wrodzonym, dziedziczonym. "Odchylenie od normy" w tym badaniu oznacza, że osoba odziedziczyła zmienioną wersję genu UGT1A1 od jednego lub obojga rodziców.
• Polimorfizm promotora genu UGT1A1: Najczęściej przyczyną jest obecność siedmiu (TA)n powtórzeń (tzw. allel *UGT1A1*28) zamiast typowych sześciu powtórzeń w regionie promotorowym genu. Ten polimorfizm prowadzi do zmniejszonej transkrypcji genu, a w konsekwencji do obniżonej produkcji funkcjonalnego enzymu UDP-glukuronylotransferazy 1A1.
• Obniżona aktywność enzymu: Skutkiem obecności zmienionego genotypu jest chronicznie obniżona aktywność enzymu UGT1A1 (nawet o 30% w przypadku genotypu (TA)7/(TA)7). To upośledza zdolność wątroby do efektywnego sprzęgania bilirubiny niesprzężonej, co prowadzi do jej akumulacji we krwi.

Skutki obecności "odchylenia od normy" (czyli zdiagnozowania zespołu Gilberta):

• Hiperbilirubinemia niesprzężona: Głównym objawem jest podwyższony poziom bilirubiny niesprzężonej we krwi, często fluktuujący.
• Łagodne objawy kliniczne: Mogą wystąpić okresowe zażółcenia skóry i białkówek, zmęczenie, bóle brzucha, nudności, zwłaszcza w sytuacjach zwiększonego obciążenia metabolicznego (stres, głodzenie, infekcje, wysiłek, alkohol).
• Interakcje lekowe: Osoby z zespołem Gilberta mogą wolniej metabolizować niektóre leki (np. irynotekan, niektóre inhibitory proteazy HIV), co może prowadzić do zwiększenia ich toksyczności.

Wykrycie genotypu predysponującego do zespołu Gilberta pozwala na świadome zarządzanie stylem życia i unikanie czynników wyzwalających objawy, a także na ostrożność w stosowaniu określonych leków.

Hiperbilirubinemia - Zespół Gilberta - badanie liczby powtórzeń (TA)n w promotorze genu UGT1A1 – przygotowanie do badania

Badanie genetyczne w kierunku zespołu Gilberta nie wymaga specjalnego przygotowania.

• Pobranie próbki: Do badania potrzebna jest niewielka próbka krwi żylnej, pobierana standardowo, najczęściej z żyły w zgięciu łokciowym.
• Na czczo/po posiłku: Nie ma konieczności, aby pacjent był na czczo przed pobraniem krwi.
• Wpływ leków: Przyjmowane leki nie wpływają na wynik samego badania genetycznego, ponieważ analizowana jest stała informacja genetyczna.
• Dokumentacja: W celu wykonania badania z zakresu genetyki człowieka wymagana jest podpisana przez Pacjenta deklaracja świadomej zgody na wykonanie takiego badania. Formularze są dostępne w placówkach ALAB laboratoria lub do pobrania na stronie internetowej w zakładce "Formularze dla pacjenta".
• Przed badaniem: Pacjent powinien zgłosić się do punktu pobrań z dokumentem tożsamości.

Po pobraniu próbki, krew zostanie przesłana do laboratorium genetycznego w celu analizy liczby powtórzeń (TA)n w promotorze genu UGT1A1.

Hiperbilirubinemia - Zespół Gilberta - badanie liczby powtórzeń (TA)n w promotorze genu UGT1A1 – co może wpłynąć na wynik?

Badanie liczby powtórzeń (TA)n w promotorze genu UGT1A1 jest badaniem genetycznym, co oznacza, że analizuje stałą i niezmienną informację genetyczną zawartą w DNA pacjenta. Z tego powodu, wynik tego konkretnego badania genetycznego nie jest podatny na wpływy czynników zewnętrznych, takich jak:

• Dieta: Posiłki, głodzenie, spożycie tłuszczów czy alkoholu nie zmieniają sekwencji DNA.
• Leki: Żadne leki nie są w stanie zmienić liczby powtórzeń (TA)n w genie UGT1A1.
• Styl życia: Stres, wysiłek fizyczny czy palenie papierosów nie modyfikują genotypu.
• Pora dnia: Genotyp jest stały niezależnie od pory pobrania próbki.
• Stany chorobowe: Nawet ciężkie choroby nie zmieniają genetycznej predyspozycji.

Ważne jest jednak rozróżnienie między wynikiem badania genetycznego a objawami klinicznymi oraz poziomem bilirubiny:

Choć genotyp (wynik badania genetycznego) jest stały, ekspresja fenotypowa, czyli pojawianie się objawów zespołu Gilberta i wzrost poziomu bilirubiny, może być prowokowana lub nasilana przez różne czynniki:

• Głodzenie: Długotrwałe posty lub diety niskokaloryczne mogą znacznie podnieść poziom bilirubiny.
• Stres fizyczny i psychiczny: Intensywny wysiłek fizyczny, gorączka, infekcje (zwłaszcza wirusowe) mogą zaostrzać objawy.
• Spożywanie alkoholu: Alkohol może obciążać wątrobę i nasilać hiperbilirubinemię.
• Niektóre leki: Leki, które są metabolizowane przez enzym UGT1A1 (np. irynotekan, niektóre leki przeciwretrowirusowe), mogą u osób z zespołem Gilberta prowadzić do zwiększonej toksyczności lub podniesienia poziomu bilirubiny.

Warto pamiętać, że wynik badania genetycznego potwierdza jedynie predyspozycje genetyczne do zespołu Gilberta. W celu pełnej oceny stanu zdrowia i interpretacji wyników zalecana jest konsultacja ze specjalistą z zakresu genetyki klinicznej.

Dodatkowe przygotowanie