Choroba Alzheimera- Choroba o wczesnym lub późnym początku oraz demencja- analiza sekwencji kodującej 40 genów metodą NGS

Choroba Alzheimera (o wczesnym początku lub późnym początku) oraz demencja - analiza sekwencji kodującej 37 genów panel NGS - więcej informacji o badaniu

Choroba Alzheimera to najczęstsze schorzenie neurodegeneracyjne występujące po 65 r.ż. Ma też postać wczesną, w której objawy mogą być obserwowane pomiędzy 40-60 r.ż.

Choroba Alzheimera może mieć podłoże genetyczne, przy czym postać o wczesnym początku może być bezpośrednio przekazywana z pokolenia na pokolenie w sposób autosomalny dominujący jeśli występują mutacje w różnych genach (np. PSEN1, PSEN2 lub APP).

W przypadku postaci o późnym początku, dziedziczy się predyspozycje do zachorowania, a nie samą chorobę. Na dzisiaj znanych jest ok. 75 genów, które mogą mieć znaczenie w patofizjologii AD i innych zespołów otępiennych, które wywołują podobne objawy.

Panel 37 genów to badanie z krwi, obejmujące geny związane z samą chorobą Alzheimera, a także otępienie czołowo-skroniowe, stwardnienie zanikowe boczne i inne zespoły otępienne i naczyniowe.

Choroba Alzheimera (AD)

Geny bezpośrednio powiązane z patogenezą choroby Alzheimera – zarówno z rzadką formą wczesną (dziedziczoną rodzinnie), jak i predyspozycjami do formy późnej:

• APP, PSEN1, PSEN2 - główne geny odpowiedzialne za rodzinną, wczesną postać choroby Alzheimera (EOAD); mutacje w tych genach prowadzą do odkładania się beta-amyloidu w komórkach mózgu;
• SORL1, TREM2 - geny powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera o późnym początku (LOAD).

Otępienie czołowo-skroniowe (FTD) oraz stwardnienie zanikowe boczne (ALS)

• MAPT - koduje białko tau, mutacje w tym genie prowadzą do otępienia czołowo-skroniowego z parkinsonizmem;
• GRN - koduje progranulinę, jeden z najczęstszych genów odpowiedzialnych za dziedziczne FTD;
• FUS, TARDBP (TDP-43), SQSTM1, TBK1, VCP, OPTN - geny, których mutacje prowadzą do akumulacji nieprawidłowych białek w neuronach, wywołując różne postacie FTD oraz ALS;
• ALS2, ANG, ANXA11, CHMP2B, DCTN1, ERBB4, FIG4, HNRNPA1, KIF5A, MATR3, NEFH, NEK1, PFN1, PRPH, SETX, SIGMAR1, SOD1, SPG11, TUBA4A, UBQLN2, VAPB - geny zaangażowane głównie w mechanizmy degeneracji motoneuronów (ALS) i powiązanych zespołów otępiennych.

Inne specyficzne zespoły otępienne i naczyniowe

• NOTCH3 - gen odpowiedzialny za chorobę CADASIL, czyli genetycznie uwarunkowane uszkodzenie małych naczyń krwionośnych w mózgu, które prowadzi do wielokrotnych mikroudarów i w konsekwencji do otępienia naczyniowego u młodych dorosłych;
• CSF1R - mutacje w tym genie wywołują ALSP (leukoencefalopatię aksonalną z sferoidami), rzadką chorobę o podłożu genetycznym objawiającą się m.in. postępującą demencją i zaburzeniami motorycznymi;
• PRNP - gen kodujący białko prionu, mutacje w tym genie odpowiadają za rodzinne formy chorób prionowych, takich jak rodzinna choroba Creutzfeldta-Jakoba czy śmiertelna bezsenność rodzinna, które charakteryzują się gwałtownie postępującym otępieniem.

Choroba Alzheimera (o wczesnym początku lub późnym początku) oraz demencja - analiza sekwencji kodującej 37 genów panel NGS - kto i kiedy powinien wykonać badanie?

Badanie jest wykonywane w celach diagnostycznych lub poradnictwa genetycznego:

• gdy u pacjenta wystąpiły wczesne objawy otępienia (przed 65. rokiem życia);
• gdy w rodzinie (u rodziców, rodzeństwa, dziadków) występowały przypadki choroby Alzheimera lub innych demencji;
• w diagnostyce różnicowej, w celu określenia czy przyczyną otępienia jest AD, czy inne choroby o podobnym początku, w tym CADASIL, otępienie czołowo-skroniowe, itp.;
• gry w rodzinie potwierdzono nosicielstwo patogennych mutacji;
• przy współwystępowaniu objawów neurologicznych – np. gdy zaburzeniom pamięci towarzyszą problemy z poruszaniem się, niedowłady lub zanik mięśni (podejrzenie spektrum ALS-FTD).

Choroba Alzheimera (o wczesnym początku lub późnym początku) oraz demencja - analiza sekwencji kodującej 37 genów panel NGS - normy i przyczyny odchyleń od normy

Wynik prawidłowy - w normie - nie wykryto wariantów patogennych i prawdopodobnie patogennych w 37 genach.

Wynik nieprawidłowy - odchylenie - wykryto mutację.

Przyczyny i konsekwencje wykrycia mutacji zależą bezpośrednio od grupy, do której należy dany gen. Badanie powinno być interpretowane przez lekarza genetyka lub neurologa, w powiązaniu z obciążeniami rodzinnymi i aktualnym stanem pacjenta.

Uproszczona interpretacja wyników

Odchylenia w genach bezpośrednich APP, PSEN1, PSEN2:

• obecność mutacji sprawczej przekazanej przez jednego z rodziców (dziedziczenie autosomalne dominujące);
• bardzo wysokie ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera o wczesnym początku (EOAD).

Odchylenia w genach ryzyka i podatności: SORL1, TREM2 oraz genotyp APOE:

• dziedziczne lub spontaniczne występowanie wariantów, które osłabiają mechanizmy obronne mózgu (np. upośledzają oczyszczanie mózgu z patologicznych białek);
• statystycznie podwyższone ryzyko zachorowania na postać Alzheimera o późnym początku (po 65. roku życia). Np. wykrycie dwóch kopii wariantu APOE e4 zwiększa ryzyko nawet kilkunastokrotnie.

Odchylenia w genach spektrum neurologicznym: MAPT, GRN, SOD1, FUS, TARDBP i inne (łącznie 30 genów):

• mutacje niszczące neurony ruchowe lub komórki płatów czołowych i skroniowych;
• odchylenia oznaczają, że podłożem demencji u pacjenta nie jest choroba Alzheimera.

Odchylenia w genie naczyniowym: NOTCH3:

• mutacja predysponująca do uszkodzenia drobnych naczyń w mózgu, prowadząca do nawracających mikroudarów i w efekcie do otępienia o charakterze naczyniowym – rozwoju choroby CADASIL.

Odchylenia w genie białka prionu: PRNP:

• uwarunkowana genetycznie, rzadka i bardzo gwałtownie postępująca choroba prionowa (np. rodzinna forma choroby Creutzfeldta-Jakoba).

Choroba Alzheimera (o wczesnym początku lub późnym początku) oraz demencja - analiza sekwencji kodującej 37 genów panel NGS - przygotowanie do badania

Badanie nie wymaga specjalnego przygotowania.

Na każde badanie z zakresu genetyki człowieka wymagana jest podpisana przez Pacjenta deklaracja świadomej zgody na wykonanie takiego badania. Dokumenty dostępne do pobrania w zakładce: Formularze dla pacjenta.

Badanie nie jest przeznaczone dla dzieci poniżej 16 roku życia. W przypadku badania dzieci powyżej 16 roku życia, oprócz zgody pacjenta, wymagana jest zgoda rodzica lub opiekuna prawnego oraz skierowanie od lekarza specjalisty.

Europejskie Towarzystwo Genetyki Człowieka (European Society of Human Genetics, ESHG) zaleca, aby badania predyspozycji do rozwoju nowotworów i niektórych chorób neurodegeneracyjnych odłożyć do czasu, aż osoba uzyska pełnoletność i sama podejmie świadomą decyzję, dotyczącą zakresu wiedzy o swoich predyspozycjach genetycznych. Dotyczy to informacji o ryzyku zachorowania na choroby, które ujawniają się w wieku dorosłym i nie stosuje się wobec nich żadnych działań profilaktycznych przed uzyskaniem pełnoletności. Przeprowadzenie badań genetycznych u nieletnich w kierunku chorób ujawniających się w dzieciństwie jest w pełni uzasadnione w przypadku schorzeń, które można skutecznie leczyć lub objąć natychmiastową profilaktyką.