Czy Alzheimer jest dziedziczny? Badania genetyczne w kierunku demencji

Artykuł powstał 29.06.2023 r., ostatnia aktualizacja 15.09.2026 r.

Dodaj alab.pl jako preferowane źródłoCzęściej pojawimy się w Twoich wynikach wyszukiwania Google

Choroba Alzheimera jest najczęstszą postacią otępienia, a czynniki genetyczne mogą mieć istotny wpływ na ryzyko jej rozwoju. Obecność określonych wariantów genów nie zawsze oznacza jednak, że choroba wystąpi, ponieważ większość przypadków ma charakter wieloczynnikowy. Badania genetyczne pomagają ocenić indywidualne predyspozycje, a w uzasadnionych przypadkach również rozpoznać rzadką, rodzinną postać Alzheimera.

Spis treści

1. Czym jest choroba Alzheimera?
2. Czy choroba Alzheimera jest dziedziczna?
3. Postacie choroby a genetyka
4. Gen APOE w chorobie Alzheimera
5. Genetyka rodzinnej postaci choroby Alzheimera
   • Geny uczestniczące w procesach związanych z wytwarzaniem beta-amyloidu
   • Pozostałe geny wpływające na patogenezę choroby Alzheimera
6. Badania genetyczne na Alzheimera
7. Kiedy wykonać badanie genetyczne w kierunku choroby Alzheimera?
8. FAQ – najczęściej zadawane pytania
9. Podsumowanie

Czym jest choroba Alzheimera?

Choroba Alzheimera to najczęstsza forma otępienia (demencji) na świecie. Charakteryzuje się postępującym pogorszeniem funkcji poznawczych, które wynika z toczącego się w mózgu procesu neurodegeneracyjnego. Zgodnie z dzisiejszym stanem wiedzy, u podłoża choroby leżą zaburzenia metabolizmu białka prekursorowego amyloidu (APP) oraz białka tau, prowadzące do gromadzenia się w mózgu złogów beta-amyloidu i splątków neurofibrylarnych, co uszkadza i neurony.

Choroba Alzheimera ma charakter wieloczynnikowy – oprócz uwarunkowań genetycznych postuluje się wpływ czynników środowiskowych, stylu życia, diety, poziomu aktywności fizycznej oraz ogólny stan zdrowia. Jednak są to informacje, które wymagają dalszych badań.

Czy choroba Alzheimera jest dziedziczna?

Choroba Alzheimera (AD) może mieć postać: 

• sporadyczną (sporadic Alzheimer’s disease, SAD)
• rodzinną (family Alzheimer’s disease,FAD), gdy u co najmniej dwóch członków rodziny wcześniej rozpoznano chorobę Alzheimera.

W zależności od wieku wystąpienia pierwszych objawów u chorego wyróżnia się postać:

• wczesną (early-onset Alzheimer’s disease,EOAD – pierwsze objawy przed 65. rokiem życia)
• późną (late-onset Alzheimer’s disease, LOAD, objawy po 65. roku życia).

Postać rodzinna choroby Alzheimera jest rzadsza, zdecydowaną większość – 95% – stanowi forma sporadyczna, ryzyko jej wystąpienia wynika z połączenia wielu wariantów genetycznych oraz czynników środowiskowych i zdrowotnych. Poszczególne warianty genów mogą zwiększać albo zmniejszać prawdopodobieństwo zachorowania, ale zazwyczaj nie przesądzają o tym, czy choroba rzeczywiście się rozwinie.

Ważne jest, aby w przypadku AD odróżniać genetyczną predyspozycję do choroby od bezpośredniego dziedziczenia patogennej mutacji.

Odziedziczalność choroby Alzheimera szacuje się na 60-80%. Wartość ta nie oznacza jednak, że 60-80% dzieci osób z Alzheimerem zachoruje, ani, że taki odsetek przypadków jest bezpośrednio przekazywany z pokolenia na pokolenie. Odziedziczalność dotyczy całej populacji, a nie pojedynczego człowieka i informuje nas ile procent danej cechy (np. wzrostu, inteligencji) pochodzi od rodziców i jak bardzo różnice między ludźmi w danej grupie wynikają z genów.

Gen APOE w chorobie Alzheimera

Najbardziej znanym genem związanym z późną postacią choroby Alzheimera jest APOE, czyli gen kodujący apolipoproteinę E, odpowiedzialny za metabolizm lipidów, w tym cholesterolu.

Występuje on w trzech głównych wariantach: APOE ε2, APOE ε3 i APOE ε4. Każdy człowiek dziedziczy jedną kopię genu od matki i jedną od ojca, dlatego możliwe są różne połączenia jego wariantów.

• APOE ε3 uznaje się za wariant neutralny lub referencyjny – nie zwiększa on ani wyraźnie nie zmniejsza ryzyka choroby.
• APOE ε2 może wykazywać działanie ochronne i wiązać się z mniejszym prawdopodobieństwem rozwoju Alzheimera.
• APOE ε4 zwiększa ryzyko zachorowania. Posiadanie dwóch kopii tego wariantu, czyli odziedziczenie go od obojga rodziców, może wiązać się z około 12-krotnie wyższym ryzykiem w porównaniu z resztą populacji. Wielkość tego ryzyka może się jednak różnić w zależności od badanej populacji.

Obecność wariantu APOE ε4 nie jest równoznaczna z chorobą. Wiele osób mających jedną lub nawet dwie jego kopie nigdy nie zachoruje. Jednocześnie u części pacjentów z rozpoznanym Alzheimerem wariant ten w ogóle nie występuje. Brak APOE ε4 nie wyklucza więc możliwości zachorowania, a jego obecność nie pozwala przewidzieć z pewnością, czy i kiedy pojawią się objawy.

Wariant APOE ε4 należy traktować jako czynnik ryzyka, a nie jako bezpośrednią przyczynę choroby. Nie jest on również patogenną mutacją w takim samym znaczeniu jak mutacje związane z rodzinną postacią Alzheimera.

Każdy z nas posiada dwie kopie tego genu (po jednej od każdego z rodziców). Tworzą one konkretne kombinacje – genotypy. W zależności od obserwowanego genotypu różne jest spektrum objawów u pacjentów, co przedstawia tabela poniżej.

Genetyka rodzinnej postaci choroby Alzheimera

Znacznie rzadszym zjawiskiem jest rodzinna postać choroby Alzheimera, określana jako FAD – Familial Alzheimer’s Disease. Rodzinne i wcześnie rozpoczynające się postacie stanowią niewielki odsetek zachorowań, patogenne mutacje w genach APP, PSEN1 i PSEN2 odpowiadają za mniej niż 1% wszystkich przypadków choroby.

Na możliwość rodzinnej postaci Alzheimera mogą wskazywać liczne zachorowania w kolejnych pokoleniach oraz przypadki choroby rozpoczynającej się przed 60. rokiem życia.

Geny uczestniczące w procesach związanych z wytwarzaniem beta-amyloidu

• APP koduje białko prekursorowe amyloidu. Większość z mutacji genu APP zaburza aktywność sekretaz, prowadząc do nadmiernego wytwarzania toksycznego dla neuronów amyloidu β₄₂, który odkłada się w postaci blaszek w mózgu pacjenta.
• PSEN1 i PSEN2 kodują białka preseniliny, które wchodzą w skład dużego kompleksu białkowego odpowiedzialnego za aktywność γ-sekretazy i biorą udział w przekazywaniu sygnałów molekularnych. Patogenne warianty sekwencji genów PSEN1 i PSEN2 odpowiedzialne są za mechanizm nadmiernego wytwarzania patologicznej, nierozpuszczalnej formy amyloidu β₄₂. Oszacowano, że najczęstsze miejsca występowania mutacji punktowych w genie PSEN1 obejmują eksony od 5 do 12, a częstość ich występowania waha się pomiędzy 18 a 50%. Natomiast mutacje w genie PSEN2 obejmują eksony od 3 do 11, występują zdecydowanie rzadziej i związane są także z innymi postaciami chorób otępiennych. 

W przypadku wielu patogennych mutacji – np. w genach presenilin – penetracja jest bardzo wysoka, a dziedziczenie ma charakter autosomalny dominujący. Oznacza to, że wystarczy jedna patogenna kopia genu, aby pojawiło się bardzo wysokie ryzyko choroby. Osoba mająca taką mutację ma 50% prawdopodobieństwa przekazania jej każdemu dziecku.

Pozostałe geny wpływające na patogenezę choroby Alzheimera

Pomimo dużego postępu w badaniach nad chorobą Alzheimera nadal wiele mechanizmów pozostaje niejasnych. Nowe techniki badawcze, zwłaszcza sekwencjonowanie następnej generacji (NGS, Next Generation Sequencing) dostarczają  ciągle nowych informacji, dzięki temu liczba genów o udowodnionym wpływie na patogenezę choroby Alzheimera i innych zespołów otępiennych cały czas się powiększa.

W opublikowanym w czasopiśmie Nature w 2022 roku artykule autorzy wytypowali około 75 nowych genów mających związek z zespołami otępiennymi, w tym z chorobą Alzheimera.Poniżej przedstawiono niektóre pozostałe geny zaangażowane w mechanizmy powstawania choroby Alzheimera.

• SORL1 – silnie związany z patogenezą AD, przekazywany w sposób dominujący lub recesywny, lub powstaje de novo, obecnie obok APP, PSEN1 i PSEN2 zaliczany do tzw. „kwartetu sprawczego”, ponieważ niektóre jego rzadkie mutacje mogą powodować wczesną, rodzinną postać choroby.
• ABCA7 – skutki mutacji w tym genie oznaczają wzrost produkcji i odkładanie beta-amyloidu, oraz pogarszanie się zdolności komórek mikrogleju do oczyszczania ze złogów patologicznego białka. Dziedziczy się w sposób dominujący.
• TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2) –  jeden z najważniejszych genów badanych we współczesnej neurologii pod kątem choroby Alzheimera. W przeciwieństwie do genów APP czy PSEN, rzadkie warianty genu TREM2 nie powodują choroby bezpośrednio, ale mogą aż 3-krotnie zwiększyć ryzyko jej rozwoju w starszym wieku. Zdrowo działające białko TREM2 zmusza mikroglej do otaczania blaszek amyloidowych, izolując je i zapobiegając dalszemu niszczeniu sąsiednich komórek nerwowych. Dziedziczy się w sposób dominujący.
• BIN1 (Bridging Integrator 1) – drugi – zaraz po APOE – najważniejszy gen ryzyka rozwoju późnej postaci choroby Alzheimera (pojawiającej się po 65. roku życia). Nieprawidłowe warianty genu BIN1 (np. polimorfizm rs744373) działają jak mnożnik ryzyka u osób starszych. Dziedziczenie jest dominujące, jednak stwierdzenie niekorzystnego wariantu BIN1 nie przesądza o zachorowaniu. Oznacza, że organizm ma osłabione mechanizmy obronne przed odkładaniem się patologicznych białek w mózgu.
• UNC5C – rzadka mutacja punktowa w tym genie T835M powoduje uwrażliwienie mózgu na nawet niewielkie ilości beta-amyloidu lub glutaminianu.Badania wykazały, że obecność wariantu T835M ponad 2-krotnie zwiększa ryzyko rozwoju późnej postaci choroby Alzheimera. Co ciekawe, w niektórych rodzinach mutacja ta potrafi dziedziczyć się w sposób autosomalny dominujący (wystarczy jedna kopia genu od rodzica, by przekazać wysokie ryzyko).
• AKAP9 – rzadka mutacja I2558M, która zwiększa patologiczną fosforylację białka tau. Ponadto mutacje w genie AKAP9 są bezpośrednią przyczyną rzadkiej choroby serca- zespół wydłużonego QT typu 11.
• NOTCH3 – nie jest to klasyczny gen choroby Alzheimera, jego mutacje wywołują najczęstszą uwarunkowaną genetycznie formę demencji naczyniowej oraz zaburzeń krążenia mózgowego. Mutacje w genie NOTCH3 (dziedziczone w sposób autosomalny dominujący) są bezpośrednią przyczyną zespołu CADASIL, który zaczyna się również od problemów z pamięcią, błędnie przypisywanych chorobie Alzheimera.

>>> Przeczytaj też: Zespół CADASIL – Na czym polega choroba? Objawy, diagnostyka

• CLU – gen kodujący białko nazywane klasteryną lub apolipoproteiną J to trzeci najważniejszy gen ryzyka w przypadku późnej postaci choroby Alzheimera (rozwijającej się po 65. roku życia). Rolą białka CLU jest wiązanie toksycznego beta-amyloidu, wspomaganie jego transportu przez barierę krew-mózg oraz ułatwianie komórkom odpornościowym (mikroglejowi) jego utylizacji. Odzwierciedla sprawność naturalnych mechanizmów obronnych i „oczyszczających” mózg w miarę upływu lat.
  • PLCG2 – wariant PLCG2P522R jest powiązany ze zwiększoną długowiecznością, lepszym usuwaniem β-amyloidu i ochroną przed chorobą Alzheimera. Z kolei wariant PLCG2M28L sprzyja odkładaniu β-amyloidu oraz białka p-tau i zwiększa ryzyko choroby Alzheimera nawet dziesięciokrotnie.
• ABI3 – gen odpowiadający za sprawność układu odpornościowego mózgu. Najważniejszym wariantem ryzyka badanym w tym genie jest rzadka mutacja punktowa p.S209F, która prowadzi do przyspieszonego odkładania β-amyloidu w korze mózgowej i hipokampie.

Badania genetyczne na Alzheimera

Wybór badania genetycznego w chorobie Alzheimera zależy od celu badania (ocena ryzyka czy potwierdzenie choroby, kwalifikacji do leczenia), historii rodzinnej oraz wieku i objawów pacjenta.

W praktyce mamy:

• badania przesiewowe – wykrywające obecność wariantów genu APOE, które zwiększają ryzyko zachorowania (wynik nie stanowi diagnozy, ale pomaga ocenić predyspozycje genetyczne);
• badania diagnostyczne – dotyczące mutacji w genach APP, PSEN1 i PSEN2, zalecane głównie wtedy, gdy w rodzinie występuje rodzinna postać choroby Alzheimera o wczesnym początku lub w celu różnicowania przyczyny objawów otępienia;
• badanie kwalifikujące do leczenia lecanemabem – do leczenia nie kwalifikują się pacjenci z genotypem APOE ε4/ε4, ponieważ istnieje u nich poważne ryzyko wystąpienia groźnych działań niepożądanych.

Cennym źródłem szerszej informacji są panele wielogenowe, analizujące kilka lub kilkadziesiąt genów jednorazowo, np. panele NGS.

Kiedy wykonać badanie genetyczne w kierunku choroby Alzheimera?

Badania genetyczne w kierunku choroby Alzheimera nie są rutynowo, mają uzasadnienie w określonych sytuacjach klinicznych. Ich przeprowadzenie jest rekomendowane gdy:

• w rodzinie wystąpiło kilka przypadków choroby Alzheimera, szczególnie w kolejnych pokoleniach;
• zachorowania w rodzinie rozpoczynały się przed 60. rokiem życia;
• objawy otępienne pojawiły się u pacjenta w młodym wieku;
• podejrzewa się  rodzinną postać Alzheimera;
• pacjent chce poznać swoje predyspozycje genetyczne i rozumie ograniczenia takiego badania, przede wszystkim że wynik dodatni nie oznacza, że dana osoba na pewno zachoruje, a wynik ujemny nie wyklucza zachorowania w przyszłości;
• wynik może mieć znaczenie dla dalszego postępowania diagnostycznego lub oceny ryzyka w rodzinie.

Ze względu na możliwe konsekwencje wyniku dla pacjenta i jego krewnych decyzję należy poprzedzić konsultacją z lekarzem genetykiem lub neurologiem.

FAQ – najczęściej zadawane pytania

Podsumowanie

Badania genetyczne w chorobie Alzheimera są cennym narzędziem diagnostycznym, wykorzystywanym zarówno w celach profilaktycznych, jak również w stawianiu diagnozy i różnicowaniu różnych postaci otępienia. Liczba genów, którą można obecnie zbadać doszła już do kilkudziesięciu, coraz częściej wykorzystuje się panele wielogenowe metodą NGS. Podstawą diagnostyki genetycznej pozostaje gen APOE – w celu wykrycia predyspozycji do choroby o późnym początku, oraz geny PSEN1, PSEN2 i APP – aby wykryć mutacje wywołujące chorobę o wczesnym początku.

>>> Przeczytaj też: Badanie p-tau217 – czy zmiany związane z chorobą Alzheimera można wykryć przed objawami?

Piśmiennictwo:

1. Hoogmartens, J, Cacace, R, Van Broeckhoven, C. Insight into the genetic etiology of Alzheimer’s disease: A comprehensive review of the role of rare variants. Alzheimer’s Dement. 2021; 13:e12155.
2. Kowalska A. Genetyka zespołów otępiennych. Część 3: podłoże molekularne wieloczynnikowego dziedziczenia postaci sporadycznej choroby Alzheimera. Postepy Hig Med Dosw 2009; 63 : 577-582
3. Bellenguez, C., Küçükali, F., Jansen, I.E. et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nat Genet 54, 412–436 (2022).
4. Sawamura N. et al., Mutant presenilin 2 transgenic mice. A large increase in the levels of Aβ 42 is presumably associated with the low density membrane domain that contains decreased levels of glycerophospholipids and sphingomyelin. J. Biol. Chem., 2000; 275: 27901-27908
5. Wehr H., Parnowski T., Puzyński S, Bednarska-Makaruk M., Bisko M., Kotapka-Minc S., Rodo M., Wołkowska M.: Apolipoprotein E genotype and lipid and lipoprotein levels in dementia. Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2000; 11: 70-73
6. Plomin, R., DeFries, J. C., Knopik, V. S., & Neiderhiser, J. M. (2016). Top 10 Replicated Findings From Behavioral Genetics. Perspectives on Psychological Science, 11(1), 3-23. https://doi.org/10.1177/1745691615617439
7. Yin RH, Yu JT, Tan L. The Role of SORL1 in Alzheimer’s Disease. Mol Neurobiol. 2015;51(3):909-18. doi: 10.1007/s12035-014-8742-5. Epub 2014 May 16. PMID: 24833601.
8. Aikawa T, Holm ML, Kanekiyo T. ABCA7 and Pathogenic Pathways of Alzheimer’s Disease. Brain Sci. 2018 Feb 5;8(2):27. doi: 10.3390/brainsci8020027. PMID: 29401741; PMCID: PMC5836046.
9. Saha, O., Melo de Farias, A.R., Pelletier, A. et al. The Alzheimer’s disease risk gene BIN1 regulates activity-dependent gene expression in human-induced glutamatergic neurons. Mol Psychiatry 29, 2634–2646 (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02502-y.
10. Wetzel-Smith MK et al. A rare mutation in UNC5C predisposes to late-onset Alzheimer’s disease and increases neuronal cell death. Nat Med. 2014 Dec;20(12):1452-7. doi: 10.1038/nm.3736. Epub 2014 Nov 24. PMID: 25419706; PMCID: PMC4301587.
11. Papakonstantinou E et al., NOTCH3 and CADASIL syndrome: a genetic and structural overview. EMBnet J. 2019;24:e921. doi: 10.14806/ej.24.0.921. Epub 2019 May 22. PMID: 31218211; PMCID: PMC6583802.
12. Alexandra M. Lish et al., CLU alleviates Alzheimer’s disease-relevant processes by modulating astrocyte reactivity and microglia-dependent synaptic density, Neuron, Volume 113, Issue 12 2025, Pages 1925-1946.e11, ISSN 0896-6273, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.03.034. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627325002545).
13. Messenger EJ et al., PLCG2 modulates TREM2 expression and signaling in response to Alzheimer’s disease pathology. Alzheimers Dement. 2025 May;21(5):e70231. doi: 10.1002/alz.70231. PMID: 40346446; PMCID: PMC12064341.
14. Karahan H et al.,The effect of Abi3 locus deletion on the progression of Alzheimer’s disease-related pathologies. Front Immunol. 2023 Feb 21;14:1102530. doi: 10.3389/fimmu.2023.1102530. PMID: 36895556; PMCID: PMC9988916.