Spis treści

1. WBC – co to za badanie?
2. Różnicowanie białych krwinek – leukocytów
3. Aktywność leukocytów w procesie zapalnym

Podstawowymi komórkami biorącymi udział w zapaleniu są krążące komórki krwi: granulocyty (neutrofile, eozynofile i bazofile), monocyty, płytki krwi, limfocyty T i B oraz ich subpopulacje. 

Na przebieg zapalenia znaczący wpływ mają również komórki stale obecne w tkankach: komórki tuczne, komórki śródbłonka naczyń krwionośnych, makrofagi, fibroblasty czy nawet neurony. 

Za objawy stanu zapalnego w organizmie odpowiadają również substancje endogenne, wyzwalane w miejscu odczynu, określane mianem mediatorów. Mediatory mogą być pochodzenia komórkowego (uwalniane z ziarnistości – enzymy lizosomalne lub wytwarzane w przebiegu odczynu zapalnego – eikozanoidy) albo pozakomórkowego, powstawać w płynach ustrojowych (peptydy i białka powstałe podczas kaskadowych aktywacji szlaków między innymi dopełniacza, krzepnięcia i fibrynolizy). Po stymulacji odpowiednimi bodźcami mogą one wywierać działanie zarówno pro-, jak i przeciwzapalne modulując w ten sposób sam odczyn zapalny.

Liczba mediatorów i tempo ich degradacji oraz inaktywacji w miejscu zapalenia decydują o charakterze ich interakcji z komórkami. Działanie na komórki może być autokrynowe (działanie na komórki, z których pochodzą mediatory), parakrynowe (działanie na komórki w bezpośrednim sąsiedztwie) i endokrynowe (na tkanki odległe – przez krew). Działanie endokrynowe łączy się z ogólną odpowiedzią ustroju (gorączka) i wytwarzaniem, głównie przez wątrobę białek ostrej fazy, niespecyficznych wskaźników intensywności stanu zapalnego.

WBC – co to za badanie?

Najczęściej badaniem pierwszego wyboru w diagnostyce stanu zapalnego jest morfologia krwi obwodowej i ocena liczby leukocytów – białych krwinek (WBC).

Parametr ten charakteryzuje się dużą wartością predykcyjną wyniku ujemnego (tzn., że negatywny wynik testu świadczy faktycznie o braku choroby). Fizjologiczna liczba białych krwinek (WBC) zmienia się w zależności od wieku, płci i rasy. Ponadto zwiększoną liczbę białych krwinek (WBC) obserwuje się u kobiet ciężarnych. W zależności od wieku zmienia się również obraz odsetkowy poszczególnych populacji białych krwinek (WBC).                                                                                                                  

Badanie polega na wyznaczeniu zarówno całkowitej liczby białych krwinek (WBC) w 1 mm³ krwi obwodowej, jak i odsetka poszczególnych populacji leukocytów w tej samej próbce. Wzrost odsetka jednej populacji komórek powoduje obniżenie odsetka innej populacji. Neutrofile i limfocyty stanowią razem około 75-90% wszystkich leukocytów. 

Główną funkcją leukocytów jest obrona organizmu przed infekcjami i reakcja przeciwko obcym antygenom i tkankom. Powtarzanie pomiarów leukocytozy ma znaczenie zarówno diagnostyczne, jak i prognostyczne (przewlekły wzrost liczby leukocytów może wskazywać na zaostrzenie procesu infekcyjnego, a nagły duży spadek liczby leukocytów poniżej wartości referencyjnych może odzwierciedlać niewydolność szpiku kostnego).  

Materiałem do badania jest krew żylna pobrana do probówki z EDTA (fioletowy korek). Materiał powinien być pobrany na czczo (w ciągu 1 godziny po spożyciu posiłku liczba białych krwinek zwiększa się nawet o 14%, w tym liczba neutrofili wzrasta o 35%, a liczba limfocytów zmniejsza się o około 11%). Fałszywe wyniki badania można uzyskać w przypadku obecności skrzepów w probówce, w próbkach zhemolizowanych oraz po pobraniu zbyt małej objętości krwi (przy antykoagulantach w fazie ciekłej- rozcieńczenie próbki).

Czynniki zakłócające oznaczenie:

• wzmożona aktywność fizyczna i sytuacje stresowe mogą podwyższać liczbę leukocytów i wzór odsetkowy,
• ciąża – liczba leukocytów może wzrastać (szczególnie w końcowym etapie),
• u pacjentów po splenektomii występuje przewlekle, nieznacznie podwyższona liczba leukocytów,
• niektóre leki mogą podwyższać liczbę leukocytów (adrenalina, allopurinol, chinina, chloroform, epinefryna, heparyna, kwas acetylosalicylowy, steroidy).

Różnicowanie białych krwinek – leukocytów

W rutynowym rozmazie krwi rozróżnia się 5 populacji leukocytów:

• neutrofile,
• limfocyty,
• monocyty,
• eozynofile,
• bazofile.

Wszystkie limfocyty powstają w szpiku kostnym, natomiast każda linia komórkowa dojrzewa oddzielanie. Najbardziej dojrzałe leukocyty przechodzą do krwiobiegu.

Leukocyty można też podzielić na granulocyty, limfocyty i monocyty.

Granulocyty to neutrofile, eozynofile i bazofile. 

Neutrofile występują najliczniej, dojrzewają w czasie 7-14 dni i są obecne w krwiobiegu tylko przez 6 godzin. Mają jądro podzielone na 3 lub 4 płaty połączone ze sobą cienka nitką chromatyny, w różowej cytoplazmie znajdują się ziarnistości swoiste. Główną funkcją neutrofili jest fagocytoza (zabijanie i trawienie bakterii) – ostre infekcje bakteryjne i urazy stymulują wytwarzanie neutrofilów, co prowadzi do wzrostu WBC. Często, gdy dochodzi do znacznej stymulacji wytwarzania neutrofilów, do krążenia mogą przechodzić ich niedojrzałe postaci (granulocyty o jądrze pałeczkowatym) – pojawienie się tych komórek określane jest jako przesunięcie w lewo w wytwarzaniu krwinek białych i świadczy o wystąpieniu ostrej infekcji bakteryjnej. W ostrej fazie wielu infekcji bakteryjnych pojawiają się głównie dojrzałe i niedojrzałe neutrofile, ale niektóre zakażenia bakteryjne (takie jak dur brzuszny, riketsjozy, bruceloza oraz denga) wywołują neutropenię.

Eozynofile i bazofile związane są z reakcjami alergicznymi. Zakażenie pasożytami może również prowadzić do stymulacji tych komórek.

Eozynofile mają w cytoplazmie ziarnistości kwaśne zawierające eozynę, a jądro jest podzielone na 2 lub 3 płaty. Komórki te „wędrują” w organizmie do miejsc powstawania kompleksów antygen-przeciwciało, szczególnie w przypadkach uczulenia na obce białko, jak w chorobach o podłożu alergicznym (mają zdolność do fagocytozy kompleksów antygen – przeciwciało). Wraz z osłabieniem reakcji alergicznej zmniejsza się również liczba eozynofili.  

Bazofil jest komórką o dwupłatowym jądrze i granatowych ziarnistościach o różnej wielkości, które wypełniają cytoplazmę i przesłaniają jądro. Ziarnistości bazofili zawierają głównie histaminę, a ponadto siarczan heparanu o strukturze podobnej heparyny. Głównymi substancjami wydzielanymi przez bazofile są histamina, leukotrieny i interleukina IL-4.                    

Limfocyty dzieli się na dwie populacje: limfocyty B i T. Limfocyty T są zaangażowane w odpowiedź immunologiczna typu komórkowego, a limfocyty B uczestniczą w humoralnej odpowiedzi immunologicznej (wytwarzanie przeciwciał). Główną funkcją limfocytów jest obrona organizmu podczas przewlekłych infekcji bakteryjnych i ostrych infekcji wirusowych. Liczba limfocytów jest podawana jako suma tych dwóch populacji komórek.

Monocyty należą do komórek mających zdolność do fagocytozy, bronią organizm przed bakteriami podobnie jak neutrofile, ale mogą być wytwarzane szybciej i dłużej pozostają w krążeniu – mają pozwijane jądro (2- lub 3-płatowe i liczne ziarnistości azurochłonne, cytoplazma ma liczne wakuola).

Aktywność leukocytów w procesie zapalnym

Podążające do ogniska zapalnego leukocyty mają różnorodne funkcje, które są niezbędne do działania. W obrębie leukocytów podążających do ogniska zapalnego obserwuje się zjawiska: chemotaksji, marginacji, toczenia (rolling), adhezji i diapedezy (proces przechodzenia leukocytów przez śródbłonek naczyń do płynu śródmiąższowego tkanek, w których wystąpiło zapalenie).

W ognisku zapalnym poszczególne postaci leukocytów przechodzą kolejno z krwiobiegu do tkanek objętych tym procesem. Jako pierwsze z komórek w miejscu zapalenia pojawiają się neutrofile, których znaczny wzrost występuje w czwartej godzinie reakcji zapalnej. Są pierwszym elementem obrony organizmu – czy to w warunkach normy fizjologicznej, czy też w czasie trwającego już procesu zapalnego  i zasadniczym komponentem obrony przed obcymi czynnikami, jak i własnymi toksycznymi metabolitami. To komórki bardzo aktywne, a przy tym nietrwałe: w ciągu dnia następuje 4-krotna wymiana całej ich puli (szacuje się, że około 60% masy szpiku jest przeznaczona wyłącznie do granulopoezy). Następnie w ognisku zapalnym pojawiają się monocyty. 

Gromadzące się leukocyty i makrofagi w następstwie chemotaktycznego działania składowych dopełniacza C3a i C5a są pobudzane do fagocytozy i uwalniania wolnych rodników. Granulocyty aktywują uwalnianie prostaglandyny – PGE2, która wzmacnia działanie  związków, takich jak: bradykinina, histamina i serotonina. Uszkodzenie komórek zapoczątkowuje ich lizę przez hydrolazy lizosomowe z nacieków neutrofili, przez katepsyny makrofagów i obojętne proteinazy. Nadmierna działalność lityczna tych proteinaz może prowadzić do wtórnych uszkodzeń tkanek w obrębie odczynu zapalnego. W następstwie tego procesu dochodzi również do uruchomienia kaskad: krzepnięcia, dopełniacza i kinin. 

Po 8 godzinach od wywołania zapalenia pojawiają się ponadto w większej liczbie makrofagi, następnie ich liczba zmniejsza się, by osiągnąć znowu wzrost w 24 godzinie. Zwiększenie stężenia jonów wodorowych ma istotny wpływ na zdolności fagocytarne neutrofili. Wzrost frakcji globulin wzmaga fagocytozę, która może być  pobudzana między innymi przez hormony tarczycy, estrogeny i większe stężenia jonów wapnia. Liczba mastocytów występujących w tkance łącznej w ostrym zapaleniu zmniejsza się i dochodzi do ich degranulacji, natomiast w przewlekłym zapaleniu liczba tych komórek wzrasta.

W reakcjach zapalnych istotny jest udział wolnych rodników tlenowych, wyzwalanych przez neutrofile i makrofagi. Wolne rodniki nasilają skutki odczynu zapalnego, uszkadzając okoliczne komórki. Degranulacja ziarnistości mastocytów i uwolnienie histaminy i heparyny, prowadzi do lokalnego spadku oporu naczyniowego z przekrwieniem okolicy objętej procesem zapalnym. Wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych na skutek działania histaminy powoduje powstanie obrzęku, przechodzenie fibrynogenu przez ścianę naczyń oraz uruchamia procesy wykrzepiania i fibrynolizy. 

W pierwszych czterech godzinach zapalenia, kiedy dominującą frakcją komórek są neutrofile, mogą się pojawiać również eozynofile i płytki krwi, które wykazują adhezję do neutrofili, zależną od P-selektyny sprzyjającej toczeniu tych komórek i ich aktywacji. We wczesnej fazie zapalenia neutrofile, które mają zdolność do fagocytozy, wydzielają znaczne ilości TNF-a, IL-1 oraz aktywne formy tlenu (anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru oraz rodnik hydroksylowy), które również pobudzają wydzielanie cytokin. 

Następnym etapem jest pojawienie się makrofagów, które są stymulowane interferonem. Aktywne makrofagi wytwarzają IL-5 oraz indukujące zapalenie IL-1, TNF-a, chemokiny, PAF, prostaglandyny. Wydzielają również enzymy proteolityczne, które aktywują układ kinin, układ krzepnięcia krwi. 

Pojawiają się również mastocyty, które mają dużą  zdolność do fagocytozy, a w ziarnistościach zawierają mediatory wczesnej fazy zapalenia. Czynnikiem regulującym liczbę mastocytów mogą być limfocyty T (powodują wzrost ich liczby). Obecna w tych komórkach heparyna pobudza lokalnie angiogenezę. Wnikanie do ogniska zapalnego neutrocytów i eozynocytów jest regulowane przez cytokiny i selektynę znajdującą się na powierzchni śródbłonka. Adhezja jest natomiast regulowana indukcją tych cytokin przez selektynę E na powierzchni śródbłonka. TNF-a i IL-1 indukują ekspresję selektyny E, która pojawia się wcześnie w czasie reakcji zapalnych. W wyniku działania selektyny E zostaje zwolniony przepływ neutrofili. Jest to pierwszy etap ich migracji. Również w migracji neutrofili, limfocytów i monocytów istotną rolę odgrywają integryny B2, które ulegają ekspresji na leukocytach i wiążą ligandy ICAM-1 i ICAM-2 śródbłonka. Cząsteczka ICAM-1 ulega również indukcji w miejscach zapalenia, łączy się z integryną, obecną na limfocytach i wiąże bazofile oraz eozynofile. Tego typu indukcja umożliwia precyzyjną regulację migracji komórek przez śródbłonek i powoduje fazowy napływ populacji leukocytów.

Zdrowy organizm posiada mechanizmy utrzymujące jego homeostazę i umożliwiające mu adaptację do środowiska. Wykazują one zdolność do neutralizacji czynnika uszkadzającego, który jest bodźcem stresowym dla organizmu. Reakcja organizmu na pojawiający się czynnik uszkadzający struktury tkankowe lub narządowe przejawia się właśnie odczynem zapalnym. Odczyn zapalny jest wyrazem bardzo złożonej, swoistej i ukierunkowanej odpowiedzi biochemicznej, hematologicznej oraz immunologicznej na poziomie lokalnym lub ogólnoustrojowym.

Przeczytaj też: Wybrane wskaźniki stanu zapalnego

Piśmiennictwo:

1. A.V.Hoffbrand, P.A.H.Moss: Essential Haematology, Willey-Blackwell 2001, 6^th edition
2. G.W. Basak, W.W Jędrzejczak: Hematologia Kompendium, PZWL 2021, wyd. 2
3. R.H. Bartlett: Fizjologia stanów krytycznych, PZWL, Warszawa 1999.
4. H.P.Schuster: Intensywna terapia w posocznicy, Sanmedica, Warszawa 1997.

Spis treści

1. Czym jest stan zapalny w organizmie?
2. Dlaczego diagnostyka laboratoryjna stanu zapalnego jest taka istotna?
3. Szybkość sedymentacji erytrocytów – odczyn Biernackiego (OB)
4. Białko C-reaktywne – CRP
5. IL-6 – interleukina 6
6. Fibrynogen – I czynnik krzepnięcia

Czym jest stan zapalny w organizmie?

Zapalenie jest dynamiczną, ukierunkowaną reakcję obronną organizmu na czynnik uszkadzający. Towarzyszy jej nasilona miejscowa lub uogólniona odpowiedź immunologiczna, hemostatyczna i biochemiczna. 

Podstawowe objawy zapalenia zdefiniowano jako: zaczerwienienie, podwyższenie temperatury, obrzmienie, ból oraz upośledzenie funkcji. Podczas stanu zapalnego obserwuje się szereg reakcji organizmu związanych z mobilnością komórek, w tym odpowiedź typu komórkowego oraz odpowiedź typu humoralnego, w której pojawiają się kolejno mediatory zapalne występujące lokalnie oraz w płynach ustrojowych (np. cytokiny, białka ostrej fazy), a także odpowiedź typu hemostatycznego (aktywacja układów krzepnięcia i fibrynolizy). Ponadto, w zależności od typu bodźca inicjującego, może wystąpić odpowiedź immunologiczna swoista (produkcja przeciwciał) lub nieswoista (aktywacja układu dopełniacza, komórki NK).

Odpowiedź zapalna organizmu następuje wieloetapowo i jest rozłożona w czasie – może mieć przebieg ostry lub przewlekły.

Przewlekły stan zapalny jest niezależnym czynnikiem zwiększającym ryzyko śmiertelności i chorobowości. Towarzyszy on też  wielu chorobom związanym z wiekiem, takim jak: choroby układu krążenia, miażdżyca, cukrzyca, otyłość, demencja, choroba zwyrodnieniowa stawów czy sarkopenia. Nie jest wyjaśnione, czy stan zapalny jest przyczyną, czy skutkiem powstających zaburzeń. Sugeruje się, że stan ten może pojawiać się nawet w przypadku osób zdrowych niechorujących na choroby przewlekłe.

Łagodne przewlekłe stany zapalne mogą inicjować i zwiększać stopień zaawansowania procesu starzenia się organizmu. Uznaje się, że starzenie się związane jest z gromadzeniem szeregu uszkodzeń oraz nienaprawialnych zmian na poziomie molekularnym, komórkowym, tkankowym oraz narządowym. Konsekwencje tych zmian dotyczą również układu immunologicznego. Jedną z nich jest tzw. przewlekły podprogowy stan zapalny. Następuje wówczas 2–4-krotny wzrost stężenia krążących cytokin prozapalnych oraz białek ostrej fazy w surowicy krwi u osób w wieku podeszłym w stosunku do ludzi młodych i w średnim wieku. Można przyjąć więc, że podprogowy przewlekły stan zapalny w organizmie jest charakterystyczną cechą starzenia się.

Dlaczego diagnostyka laboratoryjna stanu zapalnego jest taka istotna?

Diagnostyka laboratoryjna stanu zapalnego pozwala określić nasilenie tego procesu, umożliwia wskazanie jego przyczyny oraz ocenę skuteczności terapii. Aby dany wskaźnik był użyteczny w procesie diagnostycznym, musi się charakteryzować odpowiednią czułością i swoistością dla stanu zapalnego, być wykrywalny we krwi oraz posiadać stabilność umożliwiającą jego pomiar za pomocą powszechnie dostępnych metod laboratoryjnych. Poniżej przedstawione zostały wybrane biomarkery rutynowo wykorzystywane w diagnostyce stanu zapalnego w organizmie.

Białka ostrej fazy to grupa białek syntetyzowanych w wątrobie pod wpływem cytokin zapalnych – interleukiny 2 i 6 (IL-2 i IL-6) w przebiegu zakażeń bakteryjnych, martwicy tkanek (uraz, zawał mięśnia sercowego), chorób zakaźnych i nowotworowych. Białka ostrej fazy uwalniane do krążenia są częścią odpowiedzi immunologicznej organizmu. Cały proces rozpoczynają makrofagi, które w miejscu wtargnięcia bakterii lub uszkodzenia tkanki uwalniają Interleukinę -1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworów (TNF). Pod wpływem IL-1 i TNF komórki śródbłonka naczyń i fibroblasty uwalniają cytokiny – głównie IL-6 (indukuje syntezę białek ostrej fazy w hepatocytach).

Rola białek ostrej fazy polega na modulowaniu odczynu zapalnego i ochronie tkanek nieobjętych procesem zapalnym przed niszczącym działaniem proteinaz i silnych oksydantów wydzielanych przez fagocyty, uczestniczą również w harmonizacji współdziałania komórek zapalnych w odpowiedzi obronnej ustroju.

Wyróżnia się dodatnie białka ostrej fazy: α₁-antychymotrypsynę, α₁-antytrypsynę, α₂-makroglobulinę, białka dopełniacza C₃ i C₄, ceruloplazminę, CRP, ferrytynę, fibrynogen, haptoglobinę, hepcydynę, prokalcytoninę, plazminogen, surowiczy amyloid A, których stężenie zwiększa się wskutek zadziałania bodźca zapalnego, i ujemne białka ostrej fazy, których stężenie się zmniejsza: albuminę, apoA1, apoA2, fibronektynę, transferynę.

Szybkość sedymentacji erytrocytów – odczyn Biernackiego (OB)

OB  –  odczyn Biernackiego, szybkość sedymentacji erytrocytów (ang. erythrocyte sedimentation rate – ESR) to szybkość opadania czerwonych krwinek w próbce krwi  pobranej na cytrynian. Jest nieswoistym markerem stanu zapalnego o małej czułości i swoistości. Pomiaru dokonuje się we krwi pobranej na 3,8% cytrynian, po upływie godziny od momentu ustawienia rurki Westergrena – specjalnej probówki (makrometoda) lub kapilary (mikrometoda) w odpowiednim statywie. W makrometodzie wykorzystuje się krew żylną, natomiast w mikrometodzie krew włośniczkową (diagnostyka noworodków, niemowląt, małych dzieci lub dorosłych w stanie krytycznym, wymagających wielu pobrań krwi). 

Wynik jest miarą wysokości słupka osocza (w milimetrach), które znajduje się nad krwinkami, odczytywanym po 1 godzinie (aktualnie odczytu dokonuje się jedynie po godzinie – wg zaleceń International Council for Standardization in Haematology –  ICSH, mimo że odczyt po 2 h wnosi dodatkowe informacje – około dwukrotna amplituda między pomiarami po 1 i 2 h sugeruje infekcję lub nowotwór). Trzycyfrowe OB z niską amplitudą między pomiarami jest cechą charakterystyczną dla szpiczaka plazmocytowego.                                                                                      

W warunkach prawidłowych krwinki czerwone opadają wolno i słupek osocza nad nimi jest niewielki. Białka krwi, zwłaszcza fibrynogen, łączą się z błonami erytrocytów, neutralizując ich ujemny ładunek, tym samym wywołują  rulonizację krwinek czerwonych i przyspieszenie opadania krwinek. Wartość OB w 60–70% zależy od stężenia fibrynogenu – im większe stężenie fibrynogenu, tym szybsze opadanie erytrocytów. Wartość OB zwiększa się w ciągu 24–48 h od zadziałania czynnika zapalnego i powoli (od 7 dni, a nawet do kilku tygodni) powraca do wartości fizjologicznych po ustaniu działania bodźca indukującego. Parametr ten jest nadal rutynowo oznaczany, mimo ograniczonego zastosowania w diagnostyce stanów zapalnych.

Spożycie obfitego posiłku lub gorąca kąpiel przyspieszają opadanie krwinek czerwonych.

Czynniki wpływające na wartość OB.:

Zwiększają wartość OB:

• choroby ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu:
  • stany zapalne
  • infekcje
  • urazy, zabiegi operacyjne
  • choroby nowotworowe
  • cukrzyca
  • niewydolność nerek ( w schyłkowej fazie)
• zmniejszenie hematokrytu
• makrocytoza erytrocytów
• choroby tarczycy
• marskość wątroby
• szpiczak plazmocytowy
• choroby autoimmunizacyjne:
  • toczeń rumieniowaty układowy
  • reumatoidalne zapalenie stawów
  • polimialgia reumatyczna
• niektóre leki (np. anaboliki, doustne środki antykoncepcyjne, witamina A, morfina)

oraz:

• nieprawidłowe pobranie materiału – zbyt duża ilości krwi w stosunku do standardowej objętości antykoagulantu w probówce/kapilarze lub niewłaściwe postępowanie z próbką – temperatura otoczenia >27°C, przechylenie próbki, wstrząsy

Zmniejszają wartość OB:

• zaburzenia białkowe:
  • hipogammaglobulinemia
  • dysproteinemia ze zwiększoną lepkością krwi
  • hipofibrynogenemia
• nieregularny kształt erytrocytów
• sferocytoza
• akantocytoza
• anemia sierpowatokrwinkowa
•  czerwienica prawdziwa
• bardzo wysoka leukocytoza
•  niektóre leki (salicylan sodu, prednizon, fenylobutazon)

oraz: 

• nieprawidłowe pobranie materiału: pobranie zbyt małej ilości krwi (nadmierne rozcieńczenie cytrynianem sodu), długie przetrzymywanie stazy podczas pobierania krwi (>30 s), niewłaściwe postępowanie z próbką: niewłaściwe wymieszanie próbki, temperatura otoczenia <22°C.

Białko C-reaktywne – CRP

Białko C-reaktywne (CRP) jest jednym z czynników odporności nieswoistej, działającym przez stymulację fagocytozy we wczesnych stanach odpowiedzi immunologicznej, bezpośrednio po przedostaniu się antygenów do organizmu. 

Badanie CRP jest wykorzystywane w diagnostyce ostrych stanów zapalnych, oznaczanie pozwala nie tylko na potwierdzenie toczącej się infekcji, ale również monitorowanie jej przebiegu. Znaczenie diagnostyczne CRP jest ograniczone u pacjentów we wstrząsie, oparzonych oraz po zabiegach operacyjnych. 

Synteza białka C- reaktywnego (CRP) odbywa się w wątrobie. Nazwa białka C-reaktywnego pochodzi od jego zdolności precypitacji pneumokokowego polisacharydu C w obecności jonów wapnia. Synteza CRP zachodzi jako odpowiedź na zaburzenia homeostazy wywołanej przez ostre stany zapalne, zakażenia bakteryjne, nowotwory czy też choroby autoimmunizacyjne. Białko C-reaktywne (CRP), podobnie jak inne białka ostrej fazy, ogranicza rozprzestrzenianie się procesu zapalnego i usuwa jego skutki. 

Głównym działaniem białek ostrej fazy jest przywracanie homeostazy organizmu poprzez aktywację układu dopełniacza, reakcję nieswoistą związaną z opsonizacją i aglutynacją, ograniczaniem uszkodzeń tkanek powodowanych przez bakterie oraz enzymy lizosomalne z komórek fagocytujących i wzmożoną aktywność chemotaktyczną. Białko to wykazuje powinowactwo do wielu różnych drobnoustrojów i pełni funkcję tzw. opsonin – cząsteczek rozpoznających wzorce po przyłączeniu się do powierzchni drobnoustrojów. Ta rola ułatwia proces fagocytozy. CRP wykazuje także powinowactwo do chromatyny uwolnionej z obumarłych komórek, co zwiększa prawdopodobieństwo ochrony przed autoimmunizacją spowodowaną przez obecne w chromatynie autoantygeny. 

Białko C-reaktywne jest rozszczepiane przez proteazy granulocytów z wytworzeniem peptydów o wybitnych właściwościach stymulujących fagocytozę granulocytów obojętnochłonnych. Hamowane jest wtedy działanie prozapalne granulocytów i jednocześnie stymulowane są monocyty/makrofagi. CRP jest również wiązane przez fragmenty Fc immunoglobulin związanych z limfocytami, aktywuje też płytki krwi.

Najsilniejszym aktywatorem białka C-reaktywnego jest IL-6, natomiast IL-1 i TNF stymulują fibroblasty, komórki endotelium, keratynocyty do syntezy IL-6 i dodatkowo wzmacniają jej biologiczną aktywność.

Białko C-reaktywne (CRP) jest dodatnim białkiem ostrej fazy i należy do grupy  białek, których stężenie może wzrosnąć 100-1000-krotnie.

Ze względu na kinetykę zmian CRP należy do białek I rzutu, których stężenie wzrasta najwcześniej po 6-8 h od momentu zadziałania bodźca inicjującego reakcję ostrej fazy. Najwyższe wartości osiąga po 24-48 h. Brak zmian w wartości stężenia białka C-reaktywnego 24 h po wystąpieniu niepokojących objawów klinicznych pozwala z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć infekcję. 

Zwiększenie stężenia CRP w zakresie 10–100 mg/l jest charakterystyczne dla lokalnych stanów zapalnych, a w zakresie 100–1000 mg/l dla uogólnionych, rozległych stanów zapalnych. W momencie ustania działania bodźca uszkadzającego lub zastosowania odpowiedniej terapii stężenie białka C-reaktywnego szybko się zmniejsza (okres półtrwania ok. 19 h) i wraca do wartości fizjologicznych w ciągu 3–7 dni.

Wzrost poziomu białka C-reaktywnego (CRP) bez współistniejącego stanu zapalnego obserwuje się również w niektórych nowotworach złośliwych, produkujących IL-6 (szpiczak mnogi, chłoniak  ziarniczy, nowotwory jajników).

Poziom białka C-reaktywnego (CRP) wzrasta wraz ze wzrostem wskaźnika masy ciała BMI, co jest bardziej widoczne u kobiet niż u mężczyzn. Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie również może prowadzić do niewielkich zmian (wzrostu) stężenia. Stężenie CRP u osób palących papierosy może wzrosnąć nawet do 25mg/L.

Bezpośrednim wskazaniem do oznaczenia białka C-reaktywnego (CRP) są:

•  diagnostyka w kierunku stanów zapalnych – prawidłowe stężenie CRP wyklucza ostre stany zapalne u osób dorosłych,
• rozpoznanie uogólnionych infekcji u noworodków,
• różnicowanie infekcji bakteryjnych i wirusowych,
• wybór odpowiedniego leczenia stanów zapalnych (antybiotyki, sterydy, leki przeciwzapalne),
• rozpoznanie zakażenia w przypadku przedwczesnego odejścia wód płodowych lub przedwczesnego porodu,
• wykrycie współistniejącej infekcji w przebiegu tocznia, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, białaczki lub po przeszczepie szpiku kostnego,
• ocena ryzyka i prognozowanie w hemodializie, ocena ryzyka odrzutu przeszczepu nerki (poziom CRP podnosi się 3 dni przed wzrostem kreatyniny),
• ocena ryzyka zmian w układzie sercowo-naczyniowym – oznaczanie CRPhs (wysoko czułe białko C-reaktywne – pomocne w ocenie indywidualnego ryzyka choroby wieńcowej).

IL-6 – interleukina 6

Interleukina 6 należy do cytokin, jest glikoproteiną zbudowaną ze 184 aminokwasów i produkowana jest przez limfocyty T, makrofagi i monocyty (co wiąże się też z występowaniem jej dużego stężenia u osób starszych, u których komórki częściej różnicują się według linii mieloidalnej. Dominacja linii mieloidalnej w różnicowaniu się komórek układu odpornościowego prowadzi do zwiększenia liczby makrofagów wydzielających cytokiny o właściwościach prozapalnych). Wywołuje różnicowanie limfocytów B (do komórek plazmatycznych wytwarzających immunoglobuliny). Pobudza produkcję białek ostrej fazy w wątrobie. IL-6 (interleukina 6) nasila lipolizę, wzrost oksydacji tłuszczów, wzrost stężenia endogennej glukozy i kortyzolu. Mobilizacja glukozy, kwasów tłuszczowych z wątroby do krwiobiegu może prowadzić do zwiększonego ich wychwytu przez inne narządy np. mięśnie szkieletowe. 

IL-6 (interleukina 6) jest najważniejszą cytokiną w indukcji odpowiedzi ostrej fazy w czasie i po wysiłku, uwalniana z kurczących się mięśni wywołuje odpowiedź przeciwzapalną bez znaczącego wzrostu mediatorów zapalenia. Obecność oraz udział tej interleukiny obserwuje się w rozwoju chorób związanych z wiekiem np.: Il-6 może przyczyniać  się do rozwoju osteoporozy (szczególnie podwyższone poziomy IL-6 oraz PTH mogą świadczyć o zwiększonym obrocie kostnym) wpływając niekorzystnie na równowagę aktywności osteoklastów i osteoblastów. Podwyższone poziomy IL-6 sprzyjają też rozwojowi niedokrwistości towarzyszącej chorobom przewlekłym, stymulując produkcję hepcydyny przez komórki wątrobowe (hepcydyna jest głównym regulatorem ogólnoustrojowej homeostazy żelaza). Stężenie hepcydyny rośnie, gdy stężenie żelaza jest duże, rośnie również w stanach zapalnych, zmniejsza się w niedokrwistościach z niedoboru żelaza i niedotlenieniu. 

Są również doniesienia, że IL-6 (interleukina 6) wpływa na odkładanie β-amyloidu w naczyniach mózgowych, zwiększając w ten sposób ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera. Intrleukina ta ma też znaczenie w patofizjologii miażdżycy oraz innych chorób układu krążenia. Zaobserwowano, że osoby genetycznie predysponowane do niższej produkcji Il-6 charakteryzują się mniejszym ryzykiem rozwoju tych chorób. 

Podwyższone stężenia Il-6 są obserwowane u osób z sarkopenią i zespołem słabości (czynnik ryzyka rozwoju niesprawności w przyszłości). Podwyższone stężenia IL-6 u zdrowych osób starszych traktowane mogą być jako czynnik predykcyjny i marker subklinicznych zespołów chorobowych kończących się niesprawnością w dość krótkim czasie.

Fibrynogen – I czynnik krzepnięcia

Fibrynogen (I czynnik krzepnięcia) jest białkiem syntetyzowanym w komórkach wątroby, w małym stopniu również przez megakariocyty. Występuje głównie w osoczu (80-90%), w niewielkich ilościach w chłonce, płytkach krwi i ziarnistościach α megakariocytów. Zwiększone stężenie fibrynogenu (białko ostrej fazy) występuje pod wpływem Il-6. Na tę reakcję wpływają: stres, urazy i hormony. Wzrost stężenia fibrynogenu mogą również powodować wolne kwasy tłuszczowe, prostaglandyny, czynniki wzrostu oraz polimorfizm genetyczny.

Uczestniczy w procesie tworzenia skrzepu. Jest białkiem ostrej fazy i w związku z tym jest podwyższony w stanach zapalnych (ostre stany gorączkowe, choroby zakaźne, duże zabiegi operacyjne, urazy). Fizjologiczne fibrynogen jest podwyższony w czasie ciąży i miesiączki. Jest również niezależnym hemostatycznym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca.

Fibrynogen moduluje funkcje śródbłonka naczyń, zwiększając wzajemne wiązanie płytek krwi, komórek śródbłonka i leukocytów. Bierze również udział w wielu etapach rozwoju miażdżycy:

• uczestniczy w transporcie cholesterolu z płytek krwi do makrofagów (tworzenie komórek piankowatych),
• przenika przez uszkodzony nabłonek i odkłada się  w ścianie naczynia (zmniejszenie przepływu krwi w mikrokrążeniu, niedokrwienie tkanek),
• wpływa na proliferację i migrację komórek mięśni gładkich, co prowadzi do pogrubienia błony wewnętrznej.

Zwiększone stężenie fibrynogenu obserwuje się u ludzi starszych, u osób palących tytoń, w otyłości, w ciąży, w okresie menopauzy, przy stosowaniu antykoncepcji hormonalnej i hormonalnej terapii zastępczej, w stanach pooperacyjnych, po rutynowych szczepieniach ochronnych.

W wielu chorobach znaczny wzrost fibrynogenu może doprowadzić do nadkrzepliwości i przy udziale innych czynników sprzyjać rozwojowi zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego –  DIC. Podwyższony poziom fibrynogenu może mieć wpływ na zwyrodnienie plamki żółtej oraz zakrzepicę żył głębokich. Wysokie stężenia fibrynogenu powiązane z rozwojem zakrzepu miażdżycowego mogą prowadzić nie tylko do demencji naczyniowej, ale również wpływać na demencję w chorobie Alzheimera.

Do wzrostu stężenia fibrynogenu dochodzi w:

• przebiegu chorób nerek (zespół nerczycowy, kłębuszkowe zapalenie nerek, zespół hemolityczno-mocznicowy),
• kolagenozach (toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie guzkowe okołotętnicze),
• nocnej napadowej hemoglobinurii,
• chorobach nowotworowych,
• plamicy zakrzepowej małopłytkowej.

Stężenie fibrynogenu jest obniżone w:

• wrodzonych niedoborach fibrynogenu,
• chorobach wątroby (piorunujące zapalenie wątroby, marskość, martwica wątroby, śpiączka wątrobowa),
• zespole rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego – DIC,
• skazach fibrynolitycznych (pokrwotoczne, pourazowe, pooparzeniowe, ostra białaczka promielocytowa, nowotwory),
• mononukleozie zakaźnej,
• leczeniu fibrynolitycznym (streptokinaza, urokinaza, ankord) oraz innymi lekami np. fenobarbital, L-asparaginaza).

Wśród czynników osoczowych fibrynogen wyróżnia się wysokim stężeniem i dużym ciężarem cząsteczkowym. Jego poziom znacznie przekracza stężenie uznane za wystarczające do prawidłowej hemostazy, dlatego u pacjentów z wrodzoną hipofibrynogemią skaza krwotoczna ma charakter łagodny lub w ogóle nie występuje.                                                                                

Piśmiennictwo:

1. Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell. Biochemia Harpera. PZWL, Warszawa 2016.
2. Maśliński S., Gajewski M. : Patofizjologia, Podręcznik dla studentów  medycyny, PZWL 2009.
3.  Dembińska-Kieć A., Naskalski J.W., Solnica B. (red.): Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej., Edra Urban&Partner,  Wrocław 2017.
4. Bray C., Bell L.N., Liang H.: Erythrocyte Sedimentation Rate and C-reactive Protein Measurements and Their Relevance in Clinical Medicine. WMJ, 2016; 115 (6): 317–321
5.  Brigden M.L.: Clinical utility of the erythrocyte sedimentation rate. Am. Fam. Physican, 1999; 60: 1443–1450
6. Czepulis N., Tobis-Wieczorkowska K.: Interleukina 6 a długowieczność. Now. Lek. 2013, 82(1), 97–100.
7. Ganz T.: Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003, 3(102), 783–788.
8. Corina Seeger , Chris Higgins: Parametry krytyczne – podręcznik, Radiometer Medical ApS 2014.

Spis treści

1. Historia sepsy
2. Sepsa – definicja
3. Grupy ryzyka rozwoju sepsy
4. Sepsa – objawy
5. Badania laboratoryjne
6. Leczenie sepsy
7. Sepsa meningokokowa
8. Profilaktyka sepsy

Co roku odnotowuje się na świecie ok. 50 mln przypadków sepsy,  z czego 11 mln kończy się zgonem („The Lancet”). W Polsce, zdaniem eksperta prof. Andrzeja Kűblera, prezesa Stowarzyszenia na rzecz Badania i Leczenia Sepsy „Pokonaj Sepsę”, sepsa dotyka rocznie co najmniej  50 tysięcy pacjentów, ze spośród których co drugi umiera.

Świadomość objawów sepsy i konieczności natychmiastowego reagowania daje szansę na jej pokonanie.  Tylko szybkie rozpoznanie oraz podanie w odpowiednim czasie  leków zwiększa szanse pacjenta na przeżycie i powrót do zdrowia. Każda godzina opóźnienia w rozpoznaniu sepsy oddala taką szansę o 7-8%.

Historia sepsy

Termin „sepsa” wywodzi się z języka greckiego i został wprowadzony w IV wieku p.n.e. przez Hipokratesa dla określenia procesu gnicia materii organicznej. Przez wiele lat pojęcie to nie było ściśle sprecyzowane, chociaż z czasem zaczęto je zawężać do zakażeń ogólnoustrojowych. Ujednolicenie pojęć związanych z sepsą i jej obrazem klinicznym pojawiło się po raz pierwszy dopiero w 1991 r. w opracowaniu przygotowanym przez American College of Chest Physicians i Society of Critical Care Medicine. W Polsce termin „sepsa” bywa zastępowany przez określenie „posocznica” od słowa „posoka”.

Sepsa – definicja

Aktualnie obowiązująca definicja sepsy pochodzi z 2016 roku i została opracowana przez zespół specjalistów wybranych przez European Society of Intensive Care Medicine oraz Society of Critical Care Medicine. Uznano, że:

Sepsa jest zagrażającą życiu dysfunkcją narządów, spowodowaną niewłaściwą reakcją ustroju na zakażenia.

Przekładając definicję na prostszy język – sepsa to stan zagrażający życiu, w którym na skutek zakażenia dochodzi do uszkadzania własnych tkanek i narządów poprzez nieprawidłową reakcję organizmu. Stan, w którym zaburzenia są tak głębokie, że znacząco zwiększają śmiertelność, określany jest mianem wstrząsu septycznego.

Grupy ryzyka rozwoju sepsy

Sepsa może dotknąć każdego, jednak najbardziej narażone są na nią osoby z obniżoną odpornością.

W przypadku sepsy pozaszpitalnej, która zazwyczaj ma piorunujący przebieg, najczęściej chorują dzieci, młodzież i młodzi dorośli, rzadziej osoby starsze.

W warunkach szpitalnych szczególnie narażeni na sepsę są pacjenci:

• po zabiegach chirurgicznych,
• wentylowani mechanicznie,
• żywieni dojelitowo,
• z długo utrzymywanymi cewnikami,
• z wszczepionymi protezami i innymi ciałami obcymi,
• po przetoczeniach płynów i/lub preparatów krwiopochodnych,
• poddani długotrwałemu leczeniu antybiotykami.

Przyczyny sepsy (etiologia zakażeń)

Sepsa nie jest oddzielną jednostką chorobową. Stan kryjący się pod tym pojęciem jest spowodowany patologiczną reakcją  układu odpornościowego na zakażenie i może być konsekwencją każdej infekcji. Chociaż w zdecydowanej większości przypadków za zakażenie odpowiedzialne są bakterie, sepsę mogą wywoływać również wirusy i grzyby.

Sepsa pozaszpitalna, która może dotykać również uprzednio zdrowych ludzi, jest wywoływana głównie przez kilka gatunków bakterii:

• Neisseria meningitidis (meningokoki),
• Streptococcus pneumoniae (pneumokoki),
• Haemophilus influenzae (pałeczki hemofilne),
• Streptococcus pyogenes,
• Salmonella spp.

W szpitalu przyczyną sepsy mogą być różnorodne szczepy bakterii, w tym typowo szpitalne, oporne na antybiotyki, rzadziej powodem jest infekcja wywołana przez grzyby lub wirusy. Najczęściej sepsę szpitalną wywołują:

• Escherichia coli,
• Klebsiella pneumoniae,
• Pseudomonas aeruginosa,
• Acinetobacter baumanii,
• Staphylococcus aureus,
• Streptococcus spp,
• Staphylococcus spp, inne niż gronkowiec złocisty
• Candida albicans.

Sepsa – objawy

Objawy sepsy w początkowej fazie są mało swoiste, co jest uznawane za główną przyczynę wysokiej śmiertelności z jej powodu. Symptomy sepsy zazwyczaj pojawiają się nagle, a stan pacjenta ulega szybkiemu pogorszeniu. Pacjenci z podejrzeniem sepsy powinni być w jak najszybszym czasie poddani leczeniu w warunkach szpitalnych.

Diagnozę sepsy opiera się na wywiadzie lekarskim, obserwacjach klinicznych i ocenie zmian czynnościowych organizmu. W przebiegu sepsy pojawiają się:

• temperatura ciała >38°C lub <36°C,
• dreszcze i uczucie zimna,
• szybki oddech, duszności,
• przyspieszone bicie serca,
• obniżone ciśnienie tętnicze,
• wysypka nieznikająca po ucisku,
• zaburzenia świadomości,
• ból i złe samopoczucie,
• obrzęki,
• zimne dłonie, spocona skóra.

Odstępstwa od normy w wynikach badań laboratoryjnych krwi są zależne od stadium zaawansowania zmian chorobowych wywołanych sepsą. W krwi pacjenta można zaobserwować:

• wzrost stężenia glukozy (przy braku cukrzycy),
• zwiększenie liczby leukocytów >12 000/µl (leukocytoza) lub zmniejszenie ich liczby <4000/µl (leukopenia),
• obecność >10% niedojrzałych postaci neutrofilów,
• wzrost wartości CRP (białka C-reaktywnego),
• wzrost wartości PCT (prokalcytoniny),
• wzrost stężenia mleczanów.

Narastające objawy upośledzenia czynności narządów w przebiegu sepsy mogą prowadzić do obniżenia ciśnienia tlenu w krwi tętniczej, ostrego skąpomoczu, wzrostu stężenia kreatyniny i bilirubiny, zaburzenia krzepnięcia krwi, niedrożności porażennej jelit i innych zmian.

Badania laboratoryjne

Wyniki badań laboratoryjnych są niezwykle istotne zarówno dla oceny nasilenia reakcji zapalnej, stopnia uszkodzenia narządów,  jak i wykrycia patogenu, który był przyczyną zakażenia.

U pacjenta chorego na sepsę zlecane są: morfologia z rozmazem, CRP, prokalcytonina, gazometria, stężenie mleczanów, glukoza, kreatynina, bilirubina oraz posiewy krwi i innych materiałów, zależnie od przypuszczalnego miejsca zakażenia. Pomocne są również badania obrazowe: RTG, USG i tomografia komputerowa.

Rozszerzenie diagnostyki sepsy o inne badania wynika ze stanu klinicznego pacjenta.

Leczenie sepsy

Leczenie sepsy polega na jak najszybszym podaniu antybiotyków oraz podjęciu intensywnej opieki medycznej (podaż płynów, podtrzymywanie najważniejszych czynności życiowych).

Ze względu na konieczność szybkiego działania, antybiotykoterapia wdrażana jest jeszcze przed otrzymaniem wyniku posiewu bakteriologicznego, na który czeka się kilka dni. Początkowo stosowane są antybiotyki o szerokim spektrum działania, obejmujące swoim zakresem większość potencjalnych patogenów. Po zapoznaniu z antybiogramem (profilem wrażliwości na leki), leczenie empiryczne jest korygowane i przechodzi się na leczenie celowane. Ocena lekowrażliwości zidentyfikowanych drobnoustrojów jest szczególnie istotna w sepsie szpitalnej wywoływanej często przez wielooporne szczepy bakterii.

W pokonaniu sepsy niezwykle ważne jest również wykrycie i usunięcie ogniska zakażenia. Często źródłem drobnoustrojów są dreny, cewniki, protezy, ropnie.

Sepsa meningokokowa

Sepsa meningokokowa jest następstwem zakażenia organizmu przez bakterie Neisseria meningitidis (dwoinki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, meningokoki). Jest ona szczególnie niebezpieczna ze względu na piorunujący, ciężki przebieg i wysoką śmiertelność. Sepsa ta jest przyczyną największej liczby zgonów wśród dzieci z powodu choroby zakaźnej.

Do zakażenia meningokokami dochodzi drogą kropelkową lub poprzez bezpośredni kontakt z chorym/ nosicielem. Na zakażenie najbardziej narażone są osoby w dużych skupiskach ludzkich (żłobki, przedszkola, szkoły, internaty). Sepsa meningokokowa najczęściej dotyka małe dzieci (od 3 miesięcy do 2–5 lat), u których system immunologiczny nie jest w pełni wykształcony oraz nastolatków i młodych dorosłych, ze względu na ich tryb życia ( przebywanie w dużych grupach, pocałunki, picie z jednej butelki, dzielenie się pożywieniem).

Charakterystyczne dla sepsy meningokokowej są wybroczyny na skórze (przede wszystkim na kończynach lub tułowiu), które nie bledną pod wpływem ucisku. Pewne rozpoznanie opiera się na wyniku badania mikrobiologicznego. Potwierdzeniem jest wyhodowanie meningokoków z krwi lub płynu mózgowo rdzeniowego. Wyizolowanie bakterii Neisseria meningitidis z wymazów z nosogardzieli wymaga różnicowania z nosicielstwem.

Leczenie sepsy meningokokowej prowadzone jest na oddziale intensywnej opieki medycznej. Obejmuje podanie antybiotyku, intensywną terapię oraz leczenie podtrzymujące. Opóźnienie w rozpoznaniu i wdrożeniu leczenia może doprowadzić do zgonu nawet w przeciągu kilku godzin.

Do trwałych powikłań po sepsie meningokokowej należą: powikłania neurologiczne, martwica dystalnych części kończyn, blizny skórne.

Osoby z bezpośredniego kontaktu z osobą chorującą na inwazyjną chorobę meningokokową poddawane są chemioprofilaktyce poekspozycyjnej. Kwalifikacji osób do podania profilaktyki dokonuje Inspekcja Sanitarna.

Profilaktyka sepsy

Skuteczną ochroną przed infekcją wywoływaną przez niektóre bakterie odpowiedzialne za sepsę poozaszpitalną są szczepienia. W chwili obecnej dostępne są szczepionki przeciwko:

• meningokokom,
• pneumokokom,
• pałeczkom hemofilnym typu B.

Ograniczyć zakażenia można poprzez higieniczny tryb życia:

• częste mycie rąk,
• unikanie dużych skupisk ludzi,
• unikanie spożywania płynów i posiłków z jednego naczynia/butelki, tymi samymi sztućcami z innymi osobami,
• dbanie o higienę jamy ustnej.

Piśmiennictwo:

• World Health Organization  Sepsis  https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/sepsis
• Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020;395(10219):200-11
• Roman Jaeschke, Miłosz Jankowski, Andrzej Kübler  Sepsa i wstrząs septyczny www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.18.7.
• Jankowski M.: Postępowanie w sepsie i wstrząsie septycznym u dorosłych. Omówienie międzynarodowych wytycznych Surviving Sepsis Campaign 2016. Med. Prakt., 2017; 6: 23–33
• dr hab. n. med. Ernest Kuchar Sepsa i wstrząs septyczny www.mp.pl/pacjent/choroby-zakazne/choroby/zakazenia-bakteryjne/160129,sepsa-i-wstrzas-septyczny
• dr hab. n. med. Ernest Kuchar Zakażenia meningokokowe, sepsa meningokokowi https://www.mp.pl/pacjent/choroby-zakazne/choroby/zakazenia-bakteryjne/160445,zakazenia-meningokokowe-sepsa-meningokokowa
• Skąd się bierze sepsa?https://pacjent.gov.pl/zapobiegaj/skad-sie-bierze-sepsa

Spis treści

1. Wstęp
2. Profilaktyka w podróży
3. Malaria jako przykład pasożytniczej choroby tropikalnej
   • Przyczyny malarii
   • Przebieg malarii
   • Malaria – statystyki
   • Profilaktyka malarii
4. Samokontrola po podróży w tropiki

Wstęp

Termin „choroby tropikalne” nie został zdefiniowany przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization, WHO), ale jest częścią słownictwa medycznego od XIX  wieku.

Powstał w nieokreślonym czasie i stopniowo się konsolidował wraz z identyfikacją mikroorganizmów wywołujących te choroby i poznaniem mechanizmów ich przenoszenia.

W praktyce termin „choroby tropikalne” jest często rozumiany jako choroby zakaźne, które rozwijają się w gorących i wilgotnych warunkach. Do tych chorób zaliczamy, takie jednostki chorobowe jak na przykład: malaria, leiszmanioza, schistosomatoza, onchocerkoza (filarioza), filarioza limfatyczna, choroba Chagasa, trypanosomatoza afrykańska i denga.

Wiele organizmów, które stanowią podstawę chorób tropikalnych, to bakterie i wirusy z rozpoznaniem objawowym charakterystycznym dla tego typu zakażeń i tego typu organizmów. Mniej znane są te organizmy, które są bardziej złożone i określane jako pasożyty, malaria jest takim przykładem¹.

Przyjmuje się, że ok. 15-20% turystów przebywających w strefie tropikalnej ma problemy zdrowotne podczas podróży, a 11% z nich cierpi na gorączkę o nieznanej przyczynie (FUO – Fever of Unknown Origin). 30-40% gorączek o nieznanym podłożu może mieć przyczynę zakaźną. Najczęstszymi przyczynami FUO związanymi z podróżami są: malaria, dur brzuszny, dury rzekome, żółta gorączka, wirusowe zapalenie wątroby (WZW), riketsjozy, ostra choroba retrowirusowa².

Profilaktyka w podróży

Istotnym elementem dla osób podróżujących w obszary występowania „chorób tropikalnych” jest znajomość ich dróg przenoszenia w celu unikania ryzykownych zachowań, a w konsekwencji uniknięcia i zabezpieczenia człowieka przed narażeniem na zakażenie. Najistotniejsze drogi przenoszenia i czynniki zakaźne związane z możliwością ich zaistnienia to³:

Osoby udające się w podróż do regionów, w których epidemicznie czy też endemicznie występują „choroby tropikalne”, przed podróżą (najlepiej 2-3 miesiące) powinny skorzystać z poradnictwa ośrodków wyspecjalizowanych w tematyce medycyna podróży i choroby tropikalne w celu ustalenia przynajmniej kilku istotnych szczegółów poprawnego przygotowania się do tego przedsięwzięcia lub/i powinny skorzystać z ogólnie dostępnych poradników publikowanych na stronach instytucji do tego powołanych i akredytowanych.

Do czynności, które należy zaliczyć jako obowiązkowe przy planowaniu podróży, należą środki profilaktyczne dla podróżnych, takie jak³:

1. Konsultacja lekarska w celu odpowiedniego dobrania obowiązkowych i zalecanych szczepień ochronnych.
2. Ustalenie konieczności stosowania chemioprofilaktyki malarii w przypadku wyjazdu w rejony zagrożone tą chorobą.
3. Uzyskanie informacji dotyczących zasad nieswoistej profilaktyki chorób zakaźnych w tropiku oraz bezpiecznego zachowania w takiej podróży np. www.cdc.gov/travel lub www.iatatravelcentre.com.
4. Ustalenie wyposażenia apteczki podróżnej.
5. Uzyskanie informacji dotyczącej dostępności opieki zdrowotnej w rejonie docelowym.

Malaria jako przykład pasożytniczej choroby tropikalnej

Przyczyny malarii

Malaria (nazywana także zimnicą) to choroba pasożytnicza wywoływana przez zarodźce malarii. Wyróżnia się sześć gatunków zarodźców, które mogą zarażać człowieka i w rzeczywistości pięć pierwszych, tylko człowieka, i wywołać chorobę zwaną malarią (zimnicą). Należą do nich:

• Plasmodium falciparum, zarodziec sierpowaty,
• Plasmodium vivax, zarodziec ruchliwy,
• Plasmodium ovale wallikieri, zarodziec owalny,
• Plasmodium ovale curtisii, zarodziec owalny,
• Plasmodium malariae, zarodziec pasmowaty,
• Plasmodium knowlesi, zarodziec małpi.

Wektorem malarii jest komar widliszek (Anopheles spp). Za większość przypadków ciężkiej malarii na świecie odpowiada zakażenie P. falciparum¹. Wynika to z jego zdolności do zajmowania wszystkich stadiów erytrocytów (P. vivax i ovale atakuje wyłącznie retikulocyty i młode erytrocyty, a P. malariae starsze krwinki). Każdy z gatunków ma swój okres wylęgania: P. falciparum – 12 dni, P. vivax – 13 dni, P. ovale – 17 dni, P. malariae – 28 dni.

Przebieg malarii

Choroba ma przebieg związany z cyklem rozwojowym zarodźców i dzieli się na fazę przederytrocytalną i erytrocytalną. W fazie przederytrocytalnej po wniknięciu do organizmu sporozoity przemieszczają się do wątroby i atakują hepatocyty, w których przekształcają się w postać schizonta, dochodzi do ich namnożenia i uwolnienia następnej postaci, czyli merozoita, który ma zdolność wnikania do erytrocytów. W fazie erytrocytalnej dochodzi do namnażania trofozoitów i rozpadu erytrocytów, a także zainfekowania następnej partii krwinek czerwonych. Namnażanie i rozpad erytrocytów przyjmują postać synchronizowaną czasowo z objawami cyklicznej gorączki. Cykle są różne dla różnych gatunków Plasmodium spp i wynoszą dla P. vivax i P. ovale  48 h [trzeciaczka], dla P. malariae i P. falciparum  72 h [czwartaczka] i dla  P. knowlesi  24h. Po kilku lub kilkunastu cyklach powstają gametocyty, które są inwazyjne dla komarów. Podczas żerowania komary zarażają się, a w ich organizmach zachodzi faza płciowa cyklu rozwojowego.^11,13

Najbardziej zjadliwym pasożytem jest P. falciparum, odpowiada on za prawie 90% zgonów, z kolei P. vivax odpowiada za prawie 80% zachorowań.

Malaria – statystyki

Według raportu WHO liczba zgonów z powodu malarii (zimnicy) z roku na rok jest coraz mniejsza. W 2000 roku na świecie w wyniku malarii zmarło około miliona osób, natomiast w 2017 roku liczba ta zmniejszyła się do wartości poniżej 450 000, czyli o więcej niż 50%.^4,6

W podanej powyżej liczbie zgonów około 2/3 (290 000) dotyczyło dzieci poniżej 5. roku życia, co daje średnio 800 zgonów najmłodszych dzieci dziennie.⁵

Natomiast w ostatnim raporcie Europejskiego Centrum ds. Zapobiegania i Kontroli Chorób (ECDC) z 2023 roku odnoszącego się do stanu epidemiologii malarii w 2020 roku na świecie wskazano, że oszacowano około 241 milionów przypadków infekcji w 85 endemicznych krajach z około 627 tysiącami zgonów. Do transmisji malarii dochodziło głównie na dużej części obszarów centralnej i południowej Ameryki, Afryki, Azji i Oceanii. Można z tych dany wywnioskować, że tendencja spadkowa została zahamowana, a nawet doszło do jej odwrócenia i ponownego wzrostu liczby zgonów.^7,8,9

Ten sam raport podaje sytuację epidemiologiczną w krajach Unii Europejskiej w latach 2016 -2020. W tym okresie w 2016 roku stwierdzono 8226 przypadków malarii, a w 2020 roku tylko 2369, w Polsce zaraportowano 38 przypadków w 2016 roku i tylko 7 przypadków w 2020 roku. Taka sytuacja była prawdopodobnie spowodowana dwoma głównymi czynnikami, pierwszym związanym z profilaktyką, prewencją i wzrastającą świadomością podróżujących Europejczyków, drugi z sytuacją pandemiczną związaną z wirusem SARS-CoV-2, która radykalnie ograniczyła turystykę do strefy tropikalnej i subtropikalnej.^7,8,9

Profilaktyka malarii

Profilaktyka malarii (zimnicy) została zdefiniowana przez WHO jako strategia ABCDE, gdzie skrót nazwy pochodzi od pierwszych liter angielskich nazw działań składających się na prawidłowe działania profilaktyczne.^6,10 Działania te to:

A. Świadomość ryzyka (edukacja) – Awareness

B. Ochrona przed ukłuciami komarów – Bites of mosquitoes

C. Chemioprofilaktyka – Chemoprophylaxis

D. Rozpoznanie (okres od 7 dni pobytu do 3 miesięcy po powrocie) – Diagnosis     

E. Unikanie aktywności w środowisku sprzyjającym ekspozycji (np. tereny podmokłe) – Environments

Z kolei zwalczanie malarii (zimnicy) można określić jako proces wielopoziomowy i wielokierunkowy. Na który składają się takie działania jak:^3,4,10

• profilaktyka nieswoista (stosowanie repelentów i moskitier nasączonych środkami owadobójczymi),
• prace nad modyfikacją genetyczną gatunków komarów przenoszących zimnicę,
• stosowanie szczepień, szczególnie dzieci w obszarach endemicznych,
• profilaktyka swoista (np. chemioprofilaktyka, czyli stosowanie leków przeciwmalarycznych przed podróżą do krajów endemicznych i w jej trakcie).

WHO nie zaleca podróży na tereny endemiczne z niemowlętami i małymi dziećmi ze względu na ryzyko ciężkiego przebiegu i powikłań malarii wywołanej przez P. falciparum, a jeżeli jest to konieczne, bezwzględnie należy przestrzegać zasad profilaktyki.¹⁰

WHO podaje, jakie działania (zalecenia) profilaktyczne należy zastosować w zależności od ryzyka, jakie niesie za sobą podróż w określone regiony endemiczne występowania malarii.^6,10

Zapobieganie malarii w podróży w zależności od ryzyka zakażenia i lekooporności zarodźców malarii:

Samokontrola po podróży w tropiki

Dla malarii nie ma typowych dolegliwości chorobowych, szczególnie w początkowej fazie choroby, dlatego początkowe objawy u zarażonego turysty są zwykle niecharakterystyczne i można je pomylić z grypą lub innymi infekcjami wirusowymi. Jeżeli po powrocie z podróży z obszaru gdzie endemicznie występuje malaria, wystąpią objawy grypopodobne lub wystąpią takie objawy jak gorączka z dreszczami oraz potami, ból głowy i mięśni, osłabienie i złe samopoczucie i dodatkowo można te objawy skojarzyć z ukąszeniem przez komara, to powinno się skorzystać z konsultacji lekarskiej w placówce zajmującej się diagnozowaniem chorób tropikalnych. Konieczność skorzystania z konsultacji znacznie wzrasta, gdy dodatkowo wystąpią nudności, wymioty, biegunki i żółtaczka. Należy pamiętać, że każdy dzień zwłoki niesie za sobą ryzyko ciężkiego przebiegu choroby.¹⁴

Jeżeli zamiast do specjalistycznej jednostki pacjent z w/w objawami trafi do lekarza POZ, to powinien pamiętać, by koniecznie przekazać informację o swoim pobycie w krajach strefy tropikalnej, nawet jeśli od pobytu upłynęło kilka miesięcy.

Podsumowanie

Ekspozycja na zarodźce malarii nie zapewnia ochrony przed ponownym zachorowaniem, a nabyta w ten sposób odporność jest tylko częściowa.

Od dawna podejmowane są próby opracowania skutecznej szczepionki przeciwko zarodźcom wywołującym malarię. Ze względu na to, że Plasmodium spp. to organizm eukariotyczny o bardzo złożonym cyklu życiowym wywołującym zróżnicowaną odpowiedź immunologiczną w organizmie człowieka, prace nad większością szczepionek kończyły się niepowodzeniem.

Ostatnio ukończono jednak prace nad nową szczepionką przeciwko malarii (zimnicy), która ma szansę wpłynąć – przynajmniej częściowo – na statystykę zachorowań na malarię wywoływaną przez Plasmodium falciparum.^11,12

Szczepionka ta to RTS,S/AS01 – jest ona jedyną szczepionką przeciwko malarii (zimnicy), która ukończyła III fazę badań klinicznych. Jest to szczepionka podjednostkowa, zawierająca białko PfCSP (Plasmodium falciparum circumsporozoite protein) obecne na powierzchni sporozoitów. Nie zakłada się, że stosowanie tej szczepionki przyczyni się do całkowitej eradykacji zachorowań wywołanych przez Plasmodium falciparum. Prawdopodobnie nie będzie ona również odgrywać istotnej roli w medycynie podróży – przemawia za tym jej ograniczona skuteczność oraz konieczność stosowania wielu dawek w stosunkowo długim przedziale czasu. Na razie ta szczepionka jest przeznaczona wyłącznie do stosowania u osób zamieszkujących Afrykę.

Informacje dodatkowe:

Laboratorium Analiz Lekarskich ALAB Gdynia Powstania Styczniowego 9b, świadczące usługi medycyny laboratoryjnej dla Uniwersyteckiego Centrum Medycyny Morskiej i Tropikalnej wykonuje jako jedyne medyczne laboratorium diagnostyczne pełen pakiet badań z zakresu diagnostyki malarii.

Piśmiennictwo:

1. Pujara P et al, An introduction to Tropical Disease: A review article. International Journal of Medical Microbiology and and Tropical Diseases 2016; 2(3): 81-83
2. https://politykazdrowotna.com/artykul/w-polsce-rosnie-liczba-zachorowan-na-choroby-tropikalne/839799
3. Interna Szczeklika 2022-2023, A. Szczeklik, P. Gajewski, MP, ISBN: 9788374306683
4. CDC: Malaria – about malaria. www.cdc.gov/malaria/about/index.html
5. The Top 10 causes of Death. WHO, 2017. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en
6. Global Malaria Programme. World Malaria Report 2017. WHO, 2017. www.who.int/malaria/publications/world-malaria-report-2017/report/en/
7. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/malaria-annual-epidemiological-report-2020
8. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Introduction to the Annual Epidemiological Report [internet]. Stockholm: ECDC; 2017 [cited 14 October 2022]. Available from: http://ecdc.europa.eu/annual-epidemiological-reports/methods
9. World Health Organization (WHO). World malaria report 2021. Geneva: WHO; 2021. Available from: World malaria report 2021 (who.int)
10. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/travel-and-health/9789241580472-eng-chapter-7.pdf?sfvrsn=8be7067_7
11. https://www.mp.pl/szczepienia/artykuly/przegladowe/203159,szczepienia-przeciwko-zarodzcom-malarii
12. www.who.int/malaria/media/malaria-vaccine-implementation-qa/en/
13. Emerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 29, No. 6, June 2023
14. https://www.mp.pl/pacjent/zdrowiewpodrozy/malaria/62861,malaria